經尿道膀胱腫瘤電切術后吉西他濱膀胱熱灌注化療老年淺表性膀胱癌療效與安全性研究

強永春，李 佳

(延安大學咸陽醫院泌尿外科，陜西 咸陽 712000)

淺表性膀胱癌即指從TaG1至T1G3的全部腫瘤，包含Tis原位癌。在新發膀胱癌患者中，約75.00%～85.00%屬于淺表性膀胱癌[1]。老年淺表性膀胱癌患者通常器官儲備功能欠佳、伴有多種慢性疾病，手術風險及圍術期死亡風險較高[2]。經尿道膀胱腫瘤電切除術(Transurethral resection of bladder tumor，TURBT)具有微創、痛苦小、術后恢復快等特點，能有效提升患者手術耐受性，預防腫瘤細胞向腹腔轉移[3]。但淺表性膀胱癌復發率較高，術后還需給予輔助化療，以消滅殘余腫瘤細胞[4]。吉西他濱是臨床常用抗腫瘤藥物，其可作用于處于DNA合成期的腫瘤細胞，抑制細胞復制，從而發揮殺滅腫瘤細胞作用[5]。膀胱熱灌注化療是近年來臨床上興起的一種增強化療藥物作用的有效手段，其通過高熱效應，增加化療藥物熱力動力學效應，實現熱療與化療的融合，從而強化臨床治療效果[6]。為探討在淺表性膀胱癌患者TURBT后吉西他濱膀胱熱灌注化療的應用效果與安全性，現對本院82例淺表性膀胱癌患者展開研究，現將結果報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇我院2018年1年至2019年6月我院收治的82例老年淺表性膀胱癌患者，根據隨機摸球法分成對照組與觀察組，每組41例。病例納入標準：①經病理學檢查確診為淺表性膀胱癌；②年齡≥60歲；③具有手術治療指征；④能積極配合研究；⑤患者、家屬均了解且知情本次研究，并經醫院醫學倫理委員會批準。排除標準：①伴有尿路腫瘤、尿路感染等泌尿系統疾病者；②合并與本研究無關危急重癥者，如：急性心腦血管疾病、胃癌、全身感染等；③基礎疾病控制不佳者，如：糖尿病、高血壓等；④對研究藥物過敏者；⑤精神疾病者。對照組：男23例，女18例；年齡60～79歲，平均(69.85±3.29)歲；病理學分級：G1級、G2級、G3級分別為11例、14例、16例。觀察組：男22例，女19例；年齡60～80歲，平均(69.87±3.31)歲；病理學分級：G1級、G2級、G3級分別為10例、15例、16例。兩組一般資料比較均無統計學差異(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者均給予TURBT治療：選擇截石位，全麻條件下，常規實施消毒、鋪巾操作。將電切鏡置入，明確病灶位置、數目、大小等基礎狀況，通過0.9%氯化鈉溶液進行反復灌洗，以維持視野清晰。沿腫瘤表面切除病灶一直到基底層，電凝基底周邊異常血管與出血點，復查腫瘤位置，止血退鏡。觀察組予以吉西他濱膀胱熱灌注化療：將吉西他濱(國藥準字H20163144)1000 mg加入到氯化鈉溶液500 ml中混勻后，置入恒溫箱內，50 ℃條件下加熱10～15 min。取平臥位，常規消毒會陰部位，留置導尿管，將膀胱尿液排凈，連接尿管與體腔灌注導管，而后連接熱灌注設備進水與中孔、出水位置與側孔，以患者感覺到尿意為最佳，輸出穩定調整為45 ℃，循環灌注速度控制為300 ml/min。灌注過程中，應根據患者實際情況，及時調整灌注溫度與速率，液體溫度控制為42～44 ℃，治療時間為1 h。每周治療1次。對照組施以吡柔比星膀胱熱灌注化療：將吡柔比星(國藥準字H20045982)30 mg與氯化鈉溶液500 ml充分融合后，放于恒溫箱中，在50 ℃條件下加熱10～15 min。灌注方法與觀察組一致。兩組治療均在術后6 h開展灌注化療，連續治療1年。

1.3 觀察指標 ①觀察兩組治療效果：療效判定標準[7]：治療1年后，病灶全部消失即為完全緩解(CR)，病灶縮小>30%即為部分緩解(PR)，病灶縮小≤30%且增加<20%即為穩定(SD)，病灶增加>20%即為病情惡化(PD)。治療總有效率=CR率+PR率+SD率。②觀察兩組不同時期腫瘤標志物水平：收集患者治療前、治療后6個月5 ml清晨空腹靜脈血，在3000 r/min條件下行離心操作約10 min，取上清液放于-80 ℃環境下保存備用;根據酶聯免疫吸附法，檢測血管內皮生長因子(VEGF)、重組人Dickkopf相關蛋白1(DKK1)水平。③觀察兩組不同時期相關因子水平：參照觀察指標②取血、離心、血清分離方法，通過酶聯免疫吸附法，檢測可溶性血管細胞黏附分子1(sVCAM-1)、可溶性細胞間黏附因子1(sICAM-1)水平。④統計兩組不良反應發生率。⑤統計兩組術后0.5、1年復發率。

2 結 果

2.1 兩組治療效果比較 兩組間總有效率相比，觀察組高于對照組(χ2=4.931，P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療效果比較[例(%)]

2.2 兩組不同時期腫瘤標志物水平比較 治療前兩組VEGF、DKK1相比，均無統計學差異(均P>0.05)，治療后，兩組以上指標比，觀察組低于對照組(均P<0.05)，見表2。

表2 兩組腫瘤標志物水平比較(μg/ml)

2.3 兩組不同時期相關因子水平比較 治療前兩組sVCAM-1、sICAM-1比較均無統計學差異(均P>0.05)，治療后，兩組上述指標比較觀察組低于對照組(均P<0.05)，見表3。

表3 兩組相關因子水平比較(ng/L)

2.4 兩組不良反應發生率比較 兩組不良反應總發生率比較觀察組低于對照組(χ2=3.998,P<0.05)，見表4。

表4 兩組不良反應發生率比較[例(%)]

2.5 兩組術后復發率比較 術后0.5年，兩組復發率比較無統計學差異(P>0.05)，術后1年觀察組復發率低于對照組(P<0.05)，見表5。

表5 兩組術后復發率比較[例(%)]

3 討 論

膀胱癌是一種發源于膀胱黏膜的腫瘤，屬于十大常見惡性腫瘤之一。由于該病具有高發病率與復發率，臨床治療難度較高[8]。TURBT為治療淺表性膀胱癌的有效、首選手段，其具有療效明顯、創傷小、術后恢復快等優勢，因此，受到諸多醫生及患者青睞。但淺表性膀胱癌的多病灶、多中心性生成，約10.00%～20.00%患者術后會出現復發現象，并發展為浸潤性癌癥[9-10]。而術后給予患者化療，可抑制、殺死TURBT術后遺留細胞，預防復發，從而促進患者預后的改善[11]。

吉西他濱屬于脫氧胞苷類似物，可特異性、強效地抑制細胞周期，抵達細胞后整合RNA、DNA，殺死S期細胞，抑制細胞從G1期朝S期轉變[12]。吉西他濱通過間接或直接作用于細胞中脫氧胞苷脫氨基酶，促使其活性下降，從而發揮抑癌、抗癌作用。該藥分子量較高，難以被正常膀胱黏膜所吸收，且其能快速被體外循環清除，從而促使其毒副反應發生風險明顯下降。相較于吡柔比星，吉西他濱的溶脂性更佳，易抵達腫瘤細胞，便于細胞吸收，并可在一定程度上降低不良反應發生風險[13]。采用膀胱熱灌注給藥方式予以吉西他濱治療，可明顯增加病灶部位藥物濃度，提高藥物吸收率。且熱療可誘導細胞中代謝出現改變，造成癌細胞損傷，從而加快癌細胞較快凋亡。除此之外，熱灌注還可激活機體免疫應答，模擬發熱，誘導熱休克蛋白合成，增加樹突狀細胞、T細胞、自然殺傷細胞活性，從而促進抗腫瘤免疫應答形成。經吉西他濱膀胱內熱灌注治療，可對膀胱癌細胞產生直接殺傷作用，并能提高藥物抑癌作用效果；同時，配以循環灌注，能有效消滅殘留腫瘤細胞，提升臨床治療有效性[14-16]。本研究中，觀察組治療總有效率高于對照組，提示吉西他濱膀胱熱灌注化療的作用效果較為理想。

VEGF、DKK1是臨床鑒別膀胱癌的常用腫瘤標志物，兩者均能有效反映患者腫瘤惡化程度。通過以上兩項指標的檢測，有助于患者腫瘤細胞殺傷效果、癌細胞活力的評價。sVCAM-1、sICAM-1均為黏附分子免疫球蛋白家族成員，兩者均參與、調節正常生理功能，其在腫瘤、炎性反應發生過程中均具有重要作用。相關研究[17]表明，sVCAM-1、sICAM-1均屬于腫瘤抗原，其于機體免疫應答反應中均具有呈遞作用。通常與正常健康者相比，惡性腫瘤患者機體sVCAM-1、sICAM-1含量明顯較高。本研究中，觀察組治療后VEGF、DKK1及sVCAM-1、sICAM-1水平和對照組相比，均顯著較低，表示吉西他濱膀胱熱灌注化療能有效降低患者腫瘤惡性程度與腫瘤活性。

郭學敬等[18]對90例老年淺表性膀胱癌患者展開研究結果顯示：吉西他濱組不良反應總發生率(42.2%)與吡柔比星(97.8%)相比顯著降低。本研究中，觀察組不良反應總發生率(9.76%)明顯低于對照組的(26.83%)。以上研究均證實吉西他濱應用的安全性較為理想。但本研究與上述研究結果，差異性較大，這主要是由于患者臨床治療期間，本科室醫務人員考慮到化療可能會帶來的不良反應，并提前做好相關干預工作，從而明顯降低了不良反應發生率。通過對兩組術后復發率相比，發現觀察組術后1年復發率低于對照組，可見吉西他濱膀胱熱灌注化療的長期作用效果較為顯著。

綜上所述，在老年淺表性膀胱癌患者治療中吉西他濱膀胱熱灌注化療的應用，可強化臨床治療效果，有效控制患者腫瘤惡化進程，減少不良反應的發生，并能降低術后復發率。