西地蘭聯(lián)合貝那普利對(duì)老年冠心病心力衰竭患者心功能及金屬蛋白酶組織抑制因子-4、游離脂肪酸表達(dá)的影響

羅 薇，韓 勇，王莉萍，李淵博，張園園

(西安市紅會(huì)醫(yī)院心內(nèi)科，陜西 西安 710054)

冠心病心力衰竭為臨床多發(fā)心血管疾病，受疾病病理改變影響，可造成心肌結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變及心肌損傷，降低心室充盈及泵血能力，若患者未及時(shí)得到有效干預(yù)，則會(huì)顯著增加疾病轉(zhuǎn)歸難度及病死風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。當(dāng)前臨床多采取β受體激動(dòng)劑、磷酸二酯酶抑制劑、洋地黃類制劑等對(duì)冠心病心力衰竭患者實(shí)施干預(yù)，其中西地蘭為洋地黃類典型藥物，具備降低心率、增強(qiáng)心肌收縮等功效，可改善冠心病心力衰竭患者心功能[3-4]。貝那普利在冠心病心力衰竭中也較常用，其能抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活，調(diào)節(jié)血管緊張素Ⅱ所介導(dǎo)血管收縮及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性，改善血流動(dòng)力學(xué)，以此改善心功能，延緩心肌重塑[5-6]。此外，金屬蛋白酶組織抑制因子-4(Tissue inhibitor of metalloproteinase-4,TIMP-4)于心肌組織內(nèi)具有較高含量，具有抑制金屬基質(zhì)酶激活作用，而游離脂肪酸(Free fatty acids,FFA)可對(duì)心肌細(xì)胞造成毒性作用，加劇心力衰竭病情。基于此，本研究聯(lián)合西地蘭及貝那普利治療冠心病心力衰竭，并探討其對(duì)患者血清TIMP-4、FFA表達(dá)的影響,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年2月至2019年5月我院收治的老年冠心病心力衰竭患者106例，根據(jù)治療方案不同分為對(duì)照A組(n=35)、對(duì)照B組(n=35)、聯(lián)合組(n=36)。三組性別、年齡、病程、合并疾病、吸煙及飲酒情況、心功能NYHA分級(jí)、體重指數(shù)(BMI)等臨床資料均衡可比(均P>0.05)，見表1，且本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批通過。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《急性心力衰竭診斷和治療指南》[7]中冠心病心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡≥60歲；心功能NYHA分級(jí)為Ⅱ-Ⅳ級(jí)；血肌酐≥177 μmol/L；知曉本研究，簽署同意書；言語(yǔ)溝通、神經(jīng)功能良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并急性腦血管疾病、肺栓塞、急性心肌梗死、急性心肌炎；合并甲狀腺系統(tǒng)疾病、原發(fā)性醛固酮增多；納入研究前1個(gè)月內(nèi)采取心臟或非心臟手術(shù)；過敏體質(zhì)及對(duì)研究藥物具有過敏史；依從性差，不愿配合完成調(diào)查研究。

表1 三組患者一般資料比較

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法：三組入院后均采取調(diào)控飲食、擴(kuò)血管、強(qiáng)心、利尿、吸氧等常規(guī)干預(yù)，在此基礎(chǔ)上對(duì)照A組采取西地蘭(國(guó)藥準(zhǔn)字H31021070)，靜脈注射0.2～0.4 mg，1次/d；對(duì)照B組采取貝那普利(國(guó)藥準(zhǔn)字H20044840)，口服20 mg/次，1次/d；聯(lián)合組采取西地蘭及貝那普利，用量、用法同對(duì)照A組、對(duì)照B組。三組均治療4周。

1.2.2 檢測(cè)方法：抽取空腹靜脈血4 ml，離心取上清液(3000 r/min，10 min)，以美國(guó)Bio-RAD公司Bio-RAD550型酶標(biāo)儀與配套試劑盒經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清TIMP-4及FFA水平；經(jīng)流式細(xì)胞儀測(cè)定內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)。

1.3 觀察指標(biāo) ①治療4周后統(tǒng)計(jì)三組臨床療效：心功能改善Ⅱ級(jí)，臨床癥狀消失為顯效；心功能改善Ⅰ級(jí)，臨床癥狀顯著改善為有效；未至上述標(biāo)準(zhǔn)為無效；總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。②統(tǒng)計(jì)三組治療前及治療4周后心功能[左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、二尖瓣E峰峰值血流速度/A峰峰值血流速度(E/A)、每搏量(SV)、心臟指數(shù)(CI)]、心室重構(gòu)指標(biāo)[左室收縮末期容積(LVESV)、左室舒張末期容積(LVEDV)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)]水平，采取超聲檢查測(cè)定。③統(tǒng)計(jì)三組治療前及治療4周后血清TIMP-4及FFA水平。④統(tǒng)計(jì)三組治療前及治療4周后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)[血管舒張功能(FMD)、內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)]：FMD測(cè)定方法，指導(dǎo)患者取平臥位，左上臂暴露，超聲探頭置于肘橫紋上方測(cè)定肱動(dòng)脈基礎(chǔ)內(nèi)徑值(D0)，血壓計(jì)袖帶充氣，阻斷前臂血流，于5 min后快速減壓，于1 min內(nèi)測(cè)定充血后肱動(dòng)脈內(nèi)徑(D1)，F(xiàn)MD=(D1-D0)/D0；以流式細(xì)胞儀測(cè)定EPCs。⑤統(tǒng)計(jì)三組不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 三組臨床療效比較 聯(lián)合組總有效率(94.44%)高于對(duì)照A組(74.29%)及對(duì)照B組(74.29%)(χ2=6.311，P<0.05)，見表2。

表2 三組臨床療效比較[例(%)]

2.2 三組心功能指標(biāo)比較 治療前三組LVEF、E/A、CI、SV組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)，治療后三組LVEF、CI、SV、E/A較治療前增高，且聯(lián)合組高于對(duì)照A組、對(duì)照B組(均P<0.05)，見表3。

表3 三組心功能指標(biāo)比較

2.3 三組心室重構(gòu)指標(biāo)比較 治療前三組LVESV、LVEDV、LVEDD、LVESD組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)，治療后三組LVESV、LVEDV、LVEDD、LVESD較治療前降低，且聯(lián)合組低于對(duì)照A組、對(duì)照B組(均P<0.05)，見表4。

表4 三組心室重構(gòu)指標(biāo)比較

2.4 三組血清TIMP-4及FFA水平比較 治療前三組血清TIMP-4及FFA水平組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)，治療后三組血清TIMP-4水平較治療前增高，F(xiàn)FA水平較治療前降低，且聯(lián)合組血清TIMP-4水平高于對(duì)照A組、對(duì)照B組，F(xiàn)FA水平低于對(duì)照A組、對(duì)照B組(均P<0.01)，見表5。

表5 三組血清TIMP-4及FFA水平比較

2.5 三組血管內(nèi)皮功能比較 治療前三組FMD、EPCs組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)，治療后三組FMD、EPCs較治療前增高，且聯(lián)合組高于對(duì)照A組、對(duì)照B組(均P<0.01)，見表6。

表6 三組血管內(nèi)皮功能比較

2.6 三組不良反應(yīng)比較 聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照A組、B組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)，見表7。

表7 三組不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討 論

冠心病心力衰竭為心臟功能障礙或結(jié)構(gòu)異常所致心室充盈及心排血障礙，患者心室收縮功能異常，致使射血功能受損，心排血量難以滿足全身代謝需求，各個(gè)組織器官血液灌注減少，進(jìn)而可引起肺循環(huán)障礙及體循環(huán)瘀血，出現(xiàn)乏力、體液潴留、運(yùn)動(dòng)耐量降低、呼吸困難等[8]。同時(shí)，冠心病心力衰竭發(fā)病后，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活過度，可增加血漿內(nèi)醛固酮、血管緊張素及兒茶酚胺分泌量增多，引起組織及細(xì)胞重塑，降低心肌收縮力[9]。因此，及早采取有效措施對(duì)冠心病心力衰竭患者實(shí)施干預(yù)具有重要意義。

冠心病心力衰竭失代償期，具備正性肌力作用的非洋地黃類藥物及洋地黃類藥物可有效調(diào)節(jié)血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，改善臨床表現(xiàn)。西地蘭為臨床常用洋地黃類藥物，其去乙酰毛花苷成分可對(duì)心臟產(chǎn)生正性肌力作用，減少心肌耗氧量、減緩心率，并可對(duì)內(nèi)分泌及神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生作用，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)[10]。同時(shí)，西地蘭可增大腎臟血流量，并抑制腎小管Na+-K+-ATP酶發(fā)揮利尿功效，且用藥后能增大心輸出量，擴(kuò)張血管，反射性減弱交感神經(jīng)活性，還可降低心律失常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11]。尚晨黧等[12]研究結(jié)果表明，聯(lián)合采取西地蘭及米力農(nóng)對(duì)心力衰竭患者實(shí)施干預(yù)后，其心功能明顯改善，且血清炎性因子含量較治療前降低。姚亞軍等[13]研究也證實(shí)，慢性心力衰竭患者采取西地蘭及米力農(nóng)后，其總有效率可達(dá)97.5%。此外，貝那普利在冠心病心力衰竭中也較常用，其屬血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，可顯著降低腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性，抑制心肌重塑，調(diào)節(jié)冠狀動(dòng)脈血流狀態(tài)，并改善患者預(yù)后效果[14]。李顏兵等[15]研究顯示，采用貝那普利及曲美他嗪治療冠心病合并心力衰竭，可有效改善患者心功能及血管內(nèi)皮功能，并提升其運(yùn)動(dòng)能力。本研究聯(lián)合西地蘭及貝那普利對(duì)我院冠心病心力衰竭實(shí)施治療后發(fā)現(xiàn)，患者總有效率高于單獨(dú)用藥組，且心功能指標(biāo)及心室重塑指標(biāo)改善幅度較對(duì)照A組及對(duì)照B組更加顯著，F(xiàn)MD、EPCs水平高于對(duì)照A組及對(duì)照B組，其中FMD、EPCs為臨床評(píng)估血管內(nèi)皮功能的重要指標(biāo)，因此由上述結(jié)果可知，采取西地蘭及貝那普利聯(lián)合用藥方案，在恢復(fù)冠心病心力衰竭患者心功能、抑制心室重塑方面具備顯著優(yōu)勢(shì)，且可改善其血管內(nèi)皮功能，提升疾病整體治療效果，分析其原因主要在于西地蘭與貝那普利可從不同作用機(jī)制發(fā)揮藥效，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，改善心血管血流狀態(tài)，促使心功能恢復(fù)。

本研究還于既往研究基礎(chǔ)上，首次分析冠心病心力衰竭老年患者治療前后TIMP-4及FFA水平變化情況，結(jié)果提示聯(lián)合組血清TIMP-4水平高于對(duì)照A組、對(duì)照B組，F(xiàn)FA水平低于對(duì)照A組、對(duì)照B組。昝文明等[16]研究指出，冠心病心力衰竭病情進(jìn)展與心肌重構(gòu)、神經(jīng)分泌激活密切相關(guān)，該病理過程中，心肌細(xì)胞外基質(zhì)合成及降解平衡為心肌重構(gòu)重要因素，而內(nèi)源性TIMP-4為金屬基質(zhì)酶抑制物，可對(duì)心肌細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生特異性降解作用，以此影響細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶活性，且能造成心肌細(xì)胞外基質(zhì)降解異常，并引發(fā)心力衰竭。同時(shí)，正常心肌代謝所需能量一般由FFA氧化及葡萄糖提供，若冠心病心力衰竭發(fā)病，則心肌組織會(huì)首先應(yīng)用FFA，故其在疾病發(fā)生及進(jìn)展過程中具有重要作用，其含量增高可引起心肌運(yùn)動(dòng)障礙，并導(dǎo)致心肌異位脂質(zhì)沉積，增加誘導(dǎo)型一氧化氮分泌量，最終發(fā)生心臟舒張及收縮功能異常。魏紅隨等[17]研究證實(shí)，心力衰竭患者TIMP-4顯著低于健康者，F(xiàn)FA水平高于健康者，且TIMP-4為心力衰竭重要保護(hù)因素，主要是因其水平減少可造成心肌細(xì)胞外基質(zhì)降解紊亂及心肌纖維化，最終發(fā)生心力衰竭。因此上述結(jié)果可證實(shí)，西地蘭聯(lián)合貝那普利，還可調(diào)節(jié)冠心病心力衰竭患者血清TIMP-4及FFA水平，利于心功能改善及疾病良好轉(zhuǎn)歸。推測(cè)其原因可能在于：①西地蘭屬?gòu)?qiáng)心苷類藥物，可抑制心肌細(xì)胞膜內(nèi)外Na+-K+主動(dòng)偶聯(lián)轉(zhuǎn)運(yùn)，提升心肌細(xì)胞中Na+含量，強(qiáng)化心肌收縮力，改善心臟血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，增加心臟輸出量，消除交感神經(jīng)張力反射性增高，改善心室供血狀態(tài)及功能，進(jìn)而影響血清TIMP-4及FFA含量；②貝那普利能選擇性阻斷血管緊張素生成，抑制心肌重塑，減小心臟負(fù)荷，減少心肌耗氧量，對(duì)心臟產(chǎn)生保護(hù)作用，改善心肌舒縮功能，以此間接性調(diào)節(jié)血清指標(biāo)水平。另由本研究結(jié)果可知，聯(lián)合組不良反應(yīng)與對(duì)照A組、對(duì)照B組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示聯(lián)合用藥方案安全性具有保障。

綜上所述，聯(lián)合采取西地蘭及貝那普利治療冠心病心力衰竭的老年患者，可有效改善其心功能，抑制心室重塑，提高疾病治療效果，并能調(diào)節(jié)血清TIMP-4及FFA水平，改善血管內(nèi)皮功能，且具有一定的安全性。