氯吡格雷聯合奧扎格雷鈉治療后循環腦梗死對患者血液流變學、NIHSS評分、Barthel指數及血清炎癥因子的影響

金泉偉，鄒興菊

(安康市中心醫院,陜西 安康 725000)

后循環腦梗死指丘腦、小腦、枕葉、腦干、部分顳葉等部位發生缺血性梗死，主要因大動脈狹窄或閉塞導致的低灌注、血栓形成、動脈源性栓塞引起，在缺血性腦卒中占比較高[1]。該疾病致死率、致殘率均較高，早期預防病情進展對改善預后十分重要，目前臨床上主張對發病3 h內患者行靜脈溶栓治療，有條件者行動脈溶栓治療或橋接取栓[2]。由于血小板活化在動脈粥樣斑塊和血栓形成中起到關鍵作用，部分因條件限制不適宜溶栓或取栓治療者可采取抗血小板治療，以改善血小板功能，減少腦血管不良事件的發生[3-4]。氯吡格雷和奧扎格雷鈉是阿司匹林之外的常用抗血小板藥物，兩者作用機制不同，可聯合應用于急性腦卒中的治療。本研究旨在探討氯吡格雷聯合奧扎格雷鈉治療后循環腦梗死對患者血液流變學、神經功能、炎癥反應的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年5月至2019年5月我院收治的90例后循環腦梗死患者，用計算機隨機數字法分為觀察組和對照組各45例。病例納入標準：符合腦梗死診斷標準[5]；發病在48 h內的椎-基底動脈系統腦梗死；頭顱CT檢查排除顱內出血；首次發病或曾經發病但無神經功能缺損者；顱腦MRI檢查發現與臨床癥狀相匹配的病灶；患者自愿簽署知情同意書；經醫學倫理委員會批準。排除標準：合并嚴重肝腎功能不全或惡性腫瘤者；合并血管炎、風濕性心臟病或有感染證據者；合并嚴重高血壓者；對治療藥物過敏者。觀察組患者男25例，女20例，年齡35～75歲，平均(57.12±11.27)歲，發病至接受治療時間(30.21±4.58) h；對照組患者男28例，女17例，年齡33～76歲，平均(59.11±10.48)歲，發病至接受治療時間(28.94±4.48) h。兩組患者上述資料比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。

1.2 治療方法 兩組患者入院后根據病情予以降糖、降血壓、調脂、脫水、腦保護、預防并發癥等常規治療。對照組患者予以奧扎格雷鈉注射液(規格：2 ml∶40 mg×10支，批準文號：國藥準字H20000216)80 mg+250 ml生理鹽水靜滴，1次/ d。觀察組患者在對照組基礎上予以硫酸氫氯吡格雷片(規格：75 mg×7片/盒，批準文號：國藥準字J20130083)75 mg口服，1次/d。兩組患者均治療14 d。

1.3 評價指標 ①血小板活化程度：入院后靜息狀態1 h內采集患者肘靜脈血2 ml，用三色流式分析法檢測血小板CD62p、CD63表達情況，陽性血小板百分比(%)=CD62p或CD63陽性血小板百分比-非特異性結合細胞百分比，即為CD62p或CD63陽性表達率，治療14 d后復查。②采集患者治療前、治療14 d的肘靜脈血3 ml，檢測血液流變學指標，包括全血低切黏度、全血高切黏度、紅細胞沉降率、紅細胞比容、血漿黏度、紅細胞聚集指數、纖維蛋白原，儀器為血液流變分析儀。③神經功能：美國國立衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)[6]包括意識水平、視野、面癱、感覺、語言等11個評分項目，評分范圍0～42分，得分越高則神經缺損越嚴重；Barthel指數[7]包括進食、穿衣、行走等10個評分項，最高分100分，得分越高則生活自理能力越強。④采集患者治療前、治療14 d的肘靜脈血3 ml，用放射免疫法檢測血清超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)，用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測白細胞介素-1β(Interleukin-1β，IL-1β)、單核細胞趨化蛋白-1(Monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)，用ELISA法檢測細胞間黏附分子-1(Intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)、血管細胞黏附分子-1(Vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)、類胰島素生長因子-1(Insulin-like growth factor-1,IGF-1)、低氧誘導因子-1α(Hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)。⑤安全性：記錄兩組患者血小板減少癥、顱內出血等并發癥發生率。

2 結 果

2.1 兩組治療前后血小板活化程度比較 治療14 d后，兩組患者血小板CD62p、CD63陽性表達率均較治療前降低，且觀察組低于對照組(均P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后血小板CD62p、CD63陽性表達率比較(%)

2.2 兩組治療前后血液流變學指標比較 治療14 d后，兩組患者全血低切黏度、全血高切黏度、紅細胞沉降率、紅細胞比容、血漿黏度、纖維蛋白原、紅細胞聚集指數均較治療前降低，且觀察組低于對照組(均P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后血液流變學指標比較

2.3 兩組治療前后神經功能比較 治療14 d后，兩組患者NHISS評分均較治療前降低，Barthel指數均較治療前升高(均P<0.05)，且觀察組改善幅度大于對照組(P<0.05),見表3。

表3 兩組治療前后NHISS評分、Barthel指數比較(分)

2.4 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較 治療14 d后，兩組患者血清hs-CRP、IL-1β、MCP-1水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組(均P<0.05)，見表4。

表4 治療前后血清炎癥因子水平比較

2.5 兩組治療前后血清細胞因子水平比較 治療14 d后，兩組患者血清ICAM-1、VCAM-1、HIF-1α水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組(均P<0.05)，IGF-1較治療前升高，且觀察組高于對照組(P<0.05)，見表5。

表5 治療前后血清細胞因子水平比較

2.6 安全性評價 兩組患者血小板減少癥、顱內出血發生率比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表6。

表6 兩組患者并發癥比較[例(%)]

3 討 論

血小板活化是后循環腦梗死的主要病理變化形式，臨床上除對合適的患者采取溶栓治療外，抗血小板治療也是重要的治療手段。相關研究表明[8-9]，動脈粥樣硬化導致血管內皮損傷，內皮屏障作用受損可導致血小板活性增強；同時內皮細胞合成釋放的前列環素(Prostacyclin,PGI2)、一氧化氮(Nitric oxide,NO)等血小板活化抑制因子減少，也使得血小板較易發生活化；此外，紅細胞、白細胞變形能力差導致血流動力學發生異常，也會加重內皮細胞的損傷，造成功能障礙。脂質代謝紊亂是導致動脈粥樣硬化的重要原因，而粥樣硬化纖維帽炎性變化致使斑塊破裂可增強血小板活化，其自身放大作用可加速血栓形成。腦血管疾病往往與PGI2、血栓素A2合成酶(Thromboxane A2synthase，TXA2)平衡失調有關，TXA2異常升高可促進血小板聚集和血管收縮，造成血栓形成[10-12]。

奧扎格雷鈉是常見抗血小板藥物，通過抑制TXA2合成、促進PGI2產生改善兩者平衡，達到抑制血小板聚集、擴張腦血管、增加腦血流量的目的，改善局部微循環[13]。奧扎格雷鈉通過抑制TXA2阻斷血小板活化和聚集的惡性循環，減少血小板CD62p、CD63的表達及其對凝血因子的活化作用，同時還可降低三酰甘油，調節血脂代謝，改善血管壁狀態和微循環[14]。氯吡格雷作為新一代抗血小板藥物，可選擇性、不可逆的抑制二磷酸腺苷與血小板受體結合，使得與之藕聯的糖蛋白受體的纖維蛋白結合位點不能暴露，無法結合纖維蛋白原，同時也可阻斷由二磷酸腺苷引起的血小板活化擴增，最終達到抑制血小板聚集作用[15]。有阿司匹林禁忌證或服用后不良反應顯著的患者可選擇氯吡格雷或奧扎格雷進行抗血小板治療。

氯吡格雷和奧扎格雷鈉抑制血栓形成的機制不同，此為兩者聯合用藥的基礎，可明顯減少血栓形成以及降低血栓延長，對改善后循環腦梗死癥狀有強有力的作用。本研究結果顯示，治療14 d后，觀察組患者血小板CD62p、CD63陽性表達率以及血液黏度指標均較治療前降低，且低于對照組，表明氯吡格雷聯合奧扎格雷鈉可顯著抑制血小板活化，改善腦組織局部微循環，有利于疾病轉歸。觀察組患者NHISS評分、Barthel指數改善情況明顯好于對照組，也證實兩藥聯合治療的療效更佳，更有利于預后改善。

ICAM-1、VCAM-1作為血管內皮細胞和白細胞表達的黏附分子，參與炎性應激、動脈粥樣硬化、血栓形成等多個病理生理過程[16]。HIF-1α是一種在特異性缺氧狀態下仍能發揮活性的轉錄因子，其水平在體內的異常升高可促進腦組織損傷及死亡，進一步加重腦梗死[17]。IGF-1參與細胞代謝調節，具有促進組織生長作用，腦梗死患者的IGF-1水平較正常人群低，且水平越低預后越差[18]。本研究中，兩組患者治療后血清hs-CRP、IL-1β、MCP-1、ICAM-1、VCAM-1、HIF-1α水平均降低，IGF-1則升高，且觀察組改善情況好于對照組，說明氯吡格雷聯合奧扎格雷鈉可有效減輕炎癥應激對機體的損傷，促進疾病轉歸。兩組患者不良反應發生率無統計學差異，則表明聯合用藥并未增加藥物風險，安全性較好。但本研究納入的病例數較少，且只分析了2周內的治療效果，若想知道藥物對腦梗死患者預后的影響，需延長觀察時間展開進一步的研究。

綜上所述，氯吡格雷聯合奧扎格雷鈉可有效降低后循環腦梗死患者血小板活化程度和血液黏度，減輕炎癥反應，可能在短期內有利于改善患者神經功能缺損癥狀。