淺談藥物研發質量管理體系

張燕

摘 要：文章對建立藥物研發質量管理體系的背景、意義、依據進行闡述，并就構建和運行研發質量管理體系的關鍵點進行說明，為制藥企業建立完善的藥物研發質量管理體系提供建議和參考。結果：企業應根據自己的實際情況建立適度的質量管理制度，設立專門的藥品研發質量管理團隊，保證研發工作的規范進行，從而提高研發效率，提高藥品注冊申報的成功率，提升企業研發質量和水平。

關鍵詞：藥品研發;質量管理;研發質量管理體系

一、背景和現狀

藥物從發現到病人手中需要經歷研發、生產、流通、銷售的一系列過程，藥物研發是起始階段，根據QbD（質量源于設計）[1]理念，也是決定藥物質量的關鍵環節。其中，藥物研發過程又細分成藥物發現、設計篩選、藥學研究、藥理毒理研究、臨床試驗、上市后監測等環節。目前，我國的藥品研發方式有兩種，一種是藥品上市許可持有人自己的研發團隊負責藥品研發和申報注冊等相關項目，另一種是將藥品研發委托給其他研發機構，藥品上市許可持有人監控藥品研發過程中的質量問題并負責最終申報注冊。

依據《中華人民共和國藥品管理法》，我國藥品監管機構制定了一系列藥品質量管理規范對藥品進行監管，主要包括《藥品生產質量管理規范》（GMP）、《藥品經營質量管理規范》（GSP）、《藥物非臨床研究質量管理規范》（GLP）、《藥物臨床試驗質量管理規范》（GCP）、《中藥材生產質量管理規范》（GAP）。這些藥品質量管理規范分別對藥品生產、藥品經營、藥物研發的后階段進行規范，但是未對早期的藥學研究及之前階段進行規范。而藥品研發是一項投入大、周期長、過程復雜、風險大[8]的系統工程，藥物研發企業面臨可能研發失敗、注冊申報失敗、上市后市場回報率低的風險，這些風險不僅涉及由GLP、GMP、GCP等規范的研發環節，還涉及沒有沒有明確法規要求的環節。

另外，根據《藥品注冊管理辦法》，藥物研究資料的真實性、準確性和完整性是進行藥品注冊申報的基本要求。但是規范藥學研究階段的法規文件還不健全，藥品注冊研制現場核查中藥學部分從注冊申報資料的角度判斷結果是否合規，并無質量體系建立及有效運作方面的內容，也沒有要求強制遵循一定規范。

如何在目前監管環境下建立一套既能幫助企業減少研發風險、提高研發成功率，同時又能提研發效率的質量管理體系，是我國藥物研發企業及機構所面臨的巨大挑戰。

二、建立藥品研發質量體系的意義

研發質量體系一般指建立研發的質量方針和質量目標，并為達到質量目標所進行的有組織、有計劃的活動。建立藥物研發質量管理體系是保證研發方向正確，技術路線得當，結果真實并可追溯的有效方法，也是降低藥品研發風險、減少研發損失的重要手段，研發質量管理體系對于制藥企業來說非常重要。

藥物研發階段質量管理的目的在于確保藥品的成功報批[3]，因此實施研發質量管理能夠規范藥物研發的過程，保證藥物研發的每個環節的質量與效率，提高研發的成功率和研發管理水平;研發質量管理還能使機構在研發階段就考慮到后期商業化生產時可能產生的風險，從而預判、預防、降低生產中出現的風險;良好運行的研發質量管理體系還能提高研發機構的知識管理水平，將藥物研發中的經驗、方案、報告、資料等以文件的形式保存下來，促進藥物研究機構知識的積累和創新，促進研發水平的提高。

綜上，藥物研發質量體系建立在藥物管理相關的準則、規章、規范和指南的基礎上，既保證研發階段數據的完整、真實、合規，又充分考慮到研發效率，減少研發投入的同時保證藥品安全有效，是藥物研發機構的有力工具。

三、建立藥物研發質量管理體系的依據

建立研發質量管理體系逐漸被大多數的企業執行，質量源于設計的理念正在被逐漸認同，但如何將理念融于研發質量管理體的構建和運行，使質量管理體系發揮積極作用，以及研發機構合規程度如何把握，成為很多研發企業的困惑。建立研發質量管理體系的難點在于合規和效率的平衡，既要規范藥物研發的過程，促使藥物的申報能順利獲批，又要提升研發效率，不能阻礙研究的創新性和扼殺研究人員的積極性。

為了使藥物研發過程符合申報需求，需要有相應規程來指導研發行為。建立研發質量管理體系的管理類流程，可適當參照現行的規范或指南要求，如GMP[3]，但GMP范圍和法規條款并不適用產品上市前的研發階段，不可照搬。ICH Q9（質量風險管理）、ICH Q10（藥物質量體系）作為GMP的補充指南，給出了質量風險管理的原理和應用工具，提出藥品質量管理體系貫穿藥品整個生命周期，以科學和風險為基礎，將質量體系要素應用于生命周期的每個階段[2]。ICH Q9 、ICH Q10可用于參考，但也不是強制性要求。CFDA發布的《藥品數據管理規范》適用于藥品研發、生產、流通、上市后監測等藥品生命周期內每個階段，藥物研發質量管理體系應體現該規范的數據管理要求。

建立研發質量管理體系的技術類流程，可參考國內外相關藥品注冊法規。如國家食品藥品審評中心所提供的制劑產品 CTD（Common Technical Document）格式要求;另外，FDA設計的QbD模版供企業進行研發和申報資料編寫時參照。藥品注冊法規要求機構在研發中了解產品特性、進行原輔料相容性研究和包裝材料研究、處方改變時進行風險評估、研究產品理化和生物特性、測試生產工藝開發過程、進行小試至放大及商業化研究。

研制現場核查是藥品注冊現場核查的重要組成部分。《藥品注冊現場核查管理規定》對研制現場核查的工作流程、要點、結果判定原則等作出了規定。根據《藥品注冊現場核查管理規定》，藥學核查要點包括工藝及處方研究、樣品試制、質量穩定性研究及樣品檢驗、委托研究四個方面，相應的核查項目有人員、場地、設備、儀器、原輔料、質量研究、對照品/標準品、實驗圖譜等重點環節和關鍵要素。隨著新的《藥品注冊管理辦法》的實施，配套的《藥品注冊核查要點與判定原則（征求意見稿）》，包括對藥學研制和生產、藥理毒理學研究、臨床試驗三大方面的要求。《仿制藥質量和療效一致性評價研制現場核查指導原則》等四個指導原則則對仿制藥一致性評價中的研制、生產和臨床試驗的數據可靠性提出了相關要求。研制現場核查的環節和要素為研發質量管理體系的構建提供了重點和范圍，為建立整個藥物研發質量管理規范提供有效的參考。

建立研發質量管理體系還需企業視自身情況以及研發階段的不同，分階段制定質量管理規程。研發的早期到后期，隨著研發過程的推進，合規性應當逐漸加強。比如涉及到方法驗證、清潔驗證、臨床試驗、工藝驗證、注冊批樣品，按照GMP的要求進行管理;但對于小試、中試工藝探索樣品等，由于試驗的過程和結果可預測性差，啟動調查的頻率會比較高，適當簡化和降低調查權限級別有利于試驗的開展。再比如偏差控制，在早期研發階段的變更比較頻繁，可簡化管理，采用適當的方式如實記錄變更內容即可;隨著研發過程的不斷推進，對變更的管理和控制也逐步加強，進入技術轉移階段，在商業化生產車間進行，應按照GMP要求進行全變更控制，采用GMP的變更管理規程。

四、建立研發質量管理體系的措施和關鍵

研發體系建立和完善需要將監管法規及指導原則應用到實際工作中，以項目的申報獲批為目標，重點在于提高效率、降低風險。研發質量管理體系與生產管理質量體系具有本質區別，藥品生產質量管理的目標是穩定、持續產出質量均一、可靠的藥品，藥品研發質量管理的目標則是高效率成功完成藥品注冊申報。藥品研發質量管理規范建立過程中更重視人的創新性、探索性，需充分考慮項目研發的特點，從而提高項目成功率和研發水平。

通過閱讀目前國內藥物研質量管理體系相關資料，發現制藥企業研發質量管理問題主要表現在以下幾各方面：企業未成立專門的研發質量管理部門，未實行專人專責，質量管理工作還由項目人員兼職，導致出現了質量問題時服從于項目，不能實現研發活動的合規管理;企業雖然成立了研發質量管理部門，但體系文件照搬GMP，未根據研發不同階段以及實際情況和特點針對性地建立研發質量管理體系，導致研發效率低下，研發人員積極性、研發團隊創新性不高;企業建立了研發質量管理體系，但是相關制度不完善，比如缺少對原料的管理控制、缺少技術轉移過程中相關流程和規范，導致技術轉移不暢、研發和生產體系相互推諉責任等;質量管理體系中未能厘清技術問題和質量管理問題，如由于產品開發不充分、質量研究不充分、方案設計不科學等技術問題導致的偏差處理規程不確定、偏差處理不合理。

解決藥品研發質量管理體系的問題，應建立完善的藥品研發質量管理體系，包括機構和人員、物料管理、實驗記錄和文件、場所和設備、檢驗儀器、確認和驗證、藥學研究后期的偏差和變更、技術轉移等各方面的內容。風險控制的理念體現在質量管理體系中，貫穿于藥品研發全過程中，從立項到注冊均應以QbD理念為基礎，有系統的研究設計和風險評估文件，從而對藥品研究過程進行有效的質量控制。為了保證研發質量管理體系的有效運行，還應從設立獨立的研發質量管理部門并充分賦權[8]、分類建立文件體系、加強培訓提高研發人員質量意識、建立有效的質量考核管理制度等幾個方面發力，注重把握其中以下幾個關鍵點。

首先，藥物研發不同于生產上采用的生產管理模式，而是實行項目管理模式[6]，組織模式采用矩陣型組織結構，以使研發團隊信息流通和共享，保障藥品研發項目順利開展。相應的，在藥品的研發質量管理過程中也應選擇項目管理模式來實施管理，以提升藥品研發管理的靈活性以及創新性，使藥品研發工作與市場需求聯系更加緊密。

其次，重視質量體系文件的核心作用。質量體系文件是研發質量管理體系的靈魂，是體系完善和有效落實的依據。質量體系文件的制訂應橫向到邊、縱向到底、切合實際。橫向可以按正式進入生產車間前和后劃分，之前的研發過程只要清晰記錄即可，之后則應遵循GMP的管理要求，如批準質量標準、建立合格的供應商、物料到貨的入庫請驗放行和使用、驗證的偏差和變更控制等;縱向則根據不同的影響因素，比如對產品質量、真實性、可追溯性等方面的影響因素，高風險環節在任何階段都應建立全面的控制措施。

藥品研發質量體系文件分三層次：第一層為質量手冊，第二層為SMPs、SOPs和技術文件類，第三層為記錄類。質量手冊位于文件體系的頂層，闡明了該公司研發對于符合中國及相關國家的 GMP GLP GCP等藥品研發相關要求的承諾，列出藥品研發的質量方針和政策，并對研發質量體系進行描述。這三個層次的文件均應貫徹 QbD的理念和方法，加強事前充分調研準備、事中過程控制、事后總結提高。

第三，利用有效的管理方法以及工具，重視風險管理。藥品研發項目中所存在的風險主要有項目風險、競爭風險、人才、財務方面的風險[7]，為應對風險，選擇有效的管理工具如PDCA管理工具[7]。遵循PDCA循環要求，加強事前充分調研準備、事中過程控制、事后總結提高，區別風險種類、風險大小。在管理期間建立持續、有效的控制過程，及時總結發現具體實踐時存在的漏洞和不足，通過深度分析和修正，制定預防措施，進一步提高整個藥品研發的質量。

最后，平衡質量管理與項目管理，重視知識管理。如果重項目管理輕質量管理會帶來注冊申報以及后期商業化生產的風險，然而重質量管理輕項目管理則會導致研發效率低下，效益降低。因此藥品研發質量管理體系應兼顧合規和效率，要求制藥企業以申報注冊為導向、以后期商業化順利生產為目標，通過合理的質量管理機制設計，形成運行良好、自我改進的可循環的質量管理體系。并且利用知識管理手段對產品、生產工藝和組分相關的信息進行收集、分析、保存和傳播，特別是產品生命周期中的合成路線研究、質量研究、工藝研究、技術轉移、工藝驗證、放大生產、技術創新、持續改進、偏差調查、變更控制等過程進行管理，促進質量管理水平、項目管理水平的提高[4]。

總之，構建和運行藥物研發質量管理體系，能減少企業在研制現場核查和申報資料審評過程中的風險，提高研發的規范性，保證項目申報質量。研發的質量管理人員要擔其職責，技術研發人員要轉變意識，企業要不斷提高質量管理的意識，不斷貫徹、改進、提高質量管理體系的運行水平，最大化激發出研發機構的創造力。

參考文獻：

[1]FDA.Pharmaceutical cGMPs for 21st Century-A Risk-based Approach[EB/ OL].200705[20180120].https：//www.fda.Gov.

[2]ICH.Quality Guidelines[EB/OL].20150211 [20180120].http：//

www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.html.

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[4]李春花，郭敏，蘭釧.藥品研發企業如何建立和執行質量管理的思考[J].管理觀察，2018（20）：17-18

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[8]趙艷梅，韓昆，董敏，由春娜.完善制藥企業藥品研發質量管理體系的探討[J].中國藥事，2019，33（08）：896-903.