復方血栓通滴丸治療視網膜靜脈阻塞的成本效果分析

劉 騰，周旻昱

(1 首都醫科大學附屬北京天壇醫院藥學部，北京 100070；2 內蒙古醫科大學附屬醫院藥劑部，呼和浩特 010050)

視網膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是由各種原因造成視網膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion,CRVO)或視網膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion,BRVO)，以視網膜靜脈迂曲擴張，受累視網膜出血、滲出、水腫為主要特征的眼病，病程較長[1]。

視網膜靜脈阻塞是第二大致盲性視網膜血管疾病，可導致視力下降，甚至永久性視力喪失[2-3]。我國40歲以上人口視網膜靜脈阻塞患病率約為1.3%，疾病進展迅速，甚至導致失明，視網膜靜脈阻塞導致的單眼低視力和單眼盲占總人數的0.14%和0.05%，具體推測我國約有182萬人因視網膜靜脈阻塞而導致低視力，65萬人導致單眼盲[4]。視網膜靜脈阻塞造成的視力損失影響患者的生命質量，造成生產力損失，同時也給照顧者的精神及經濟方面造成沉重負擔。美國研究顯示[5-6]，視網膜靜脈阻塞患者視力相關的生命質量低于健康的受訪者。我國研究顯示[7]，50歲以上視力受損人群的人均年經濟負擔為60 566元，其中人均年直接醫療占總負擔的53.2%，人均年非醫療成本占總負擔的46.8%，51.69%的家庭因有視力受損患者而陷入災難性衛生支出。

復方血栓通滴丸是一種以中藥三七為主藥的復方制劑，由三七、黃芪、丹參、玄參四味藥物構成，是在復方血栓通膠囊基礎上改變劑型而制備。滴丸在臨床上有較高的生物利用度，服量少且效果優良[8]。復方血栓通滴丸的安全性、有效性得到臨床認可，2019年被納入《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》。根據《中國藥物經濟學評價指南2020》的建議，本研究從衛生體系角度和全社會角度評價復方血栓通滴丸相比于復方血栓通膠囊治療視網膜靜脈阻塞(血瘀兼氣陰兩虛證)的成本效果，通過搭建決策分析模型，探討復方血栓通滴丸的經濟性，為促進臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究設計

本研究屬于模型法，即基于已發表的臨床文獻，通過搭建決策樹模型，對復方血栓通滴丸治療視網膜靜脈阻塞的經濟性進行研究。

1.2 目標人群

目標人群為病程在6個月以內、符合西醫診斷為視網膜靜脈阻塞、中醫辨證為血瘀兼氣陰兩虛證的患者。

1.3 研究角度

視網膜靜脈阻塞嚴重影響勞動力人群的視力，造成很大的生產力損失。為更全面地反映復方血栓通滴丸治療視網膜靜脈阻塞的價值，本研究從衛生體系角度和全社會角度分別進行了藥物經濟學評價。

1.4 干預措施

本研究滴丸組為復方血栓通滴丸(廣州威斯寶藥業有限公司,國藥準字Z20050781，規格30 mg/丸)口服，30丸/次，3次/天，早、中、晚分次服用，療程28天。膠囊組為復方血栓通膠囊(廣東眾生藥業股份有限公司，國藥準字Z20030017，規格0.5 g/粒)口服，3粒/次，3次/天，早、中、晚分次服用，療程28天。

1.5 決策樹模型

決策樹模型結構見圖1，模型評價了復方血栓通滴丸和復方血栓通膠囊1年的經濟性。

1.6 效果參數來源

復方血栓通滴丸和復方血栓通膠囊的效果參數來源于一項為期28天的我國多中心、隨機、盲法、對照研究[9]。該研究于2015年11月～2017年8月在中國人民解放軍第四五一醫院、西安市中醫醫院、中國人民解放軍第三二三醫院、陜西省第二人民醫院和西安市北方醫院收集了416例視網膜靜脈阻塞患者，隨機分為滴丸組和膠囊組，分別接受復方血栓通滴丸和復方血栓通膠囊進行治療。臨床治療效果分別為治愈、顯效、有效、無效。

根據臨床文獻所示，臨床治療效果上，滴丸組優于膠囊組，總有效率分別為92.0%和63.8%，具有統計學差異。見表1。

1.7 健康效用值來源

質量調整生命年(quality-adjusted life years,QALYs)作為本研究健康產出變量，該指標不僅考慮壽命長短，還考慮生存質量：QALYs=生存年數×健康效用值。

由于目前國內與國際均無專門針對視網膜靜脈阻塞人群開展的健康效用值測量的研究發表，因此本研究采用文獻中報告的年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration,AMD)患者的健康狀態效用值來計算QALYs[10]。因為較好視力眼(better-seeing eye，BSE)和較差視力眼(worse-seeing eye，WSE)的視力對患者生命質量的影響不同，故本研究對于接受BSE治療的患者和接受WSE治療的患者賦予不同的效用值[11]。

假設兩組患者接受一個療程的治療后，后續11個月維持與第一個療程相同的治療方案，患者視力維持穩定不變。根據兩組不同臨床效果指標的比例及相應的效用值，估算臨床試驗期間兩組效用值的差異。

1.8 成本參數來源

從全社會角度出發，考慮直接醫療成本和間接成本。由于兩組患者檢查項目相同，本研究的直接醫療成本主要為藥品成本。根據文獻可知[9]，兩組治療方案的安全性較好，因此不考慮不良反應管理成本。從衛生體系角度出發，僅考慮直接醫療成本。

從各省市招標網站獲得復方血栓通滴丸和復方血栓通膠囊2020年的最新中標價，基于單價和日用量計算日費用，假設患者的依從性為100%，計算藥品年均費用。復方血栓通滴丸和復方血栓通膠囊的日費用分別為13.83元和6.165元。間接成本包括患者和家屬因疾病導致的勞動力損失，采用人力資本法進行測算，即患者及家屬照護的誤工時間乘以工資。其中，不同視力狀態下患者年誤工天數來源于文獻，患者及家屬的年誤工天數分別為124天和57天[11]。患者的日均勞動力損失成本參考《中國統計年鑒2019》的全國居民人均總收入64 400元，按照365天進行估算，即日工資為176元[12]。因為本研究的研究時限為1年，所以不對成本進行貼現。

1.9 分析方法

1.9.1基礎分析

構建決策樹模型，對復方血栓通滴丸和復方血栓通膠囊的經濟性進行評價，研究時限為1年。由于本研究使用的臨床試驗時間為28天，假設后續每月的用藥方案與第一個月相同。通過計算增量成本效果比(incremental cost-effectiveness ratio,ICER)，并將其與閾值進行比較，判斷經濟性。閾值采用以下標準：當ICER<人均GDP，增加的成本完全值得；當人均GDP3倍人均GDP，增加的成本不值得，不推薦該方案。根據國家統計局的數據，我國2019年人均GDP為70 892元[12]。

1.9.2敏感性分析

首先，分別對各治療組的藥品日費用、誤工時間、BSE的健康效用值、WSE的健康效用值進行單因素敏感性分析，以±20%為變動范圍，并用旋風圖呈現結果。為探尋復方血栓通滴丸的日費用下降對結果的影響，對于該變量僅做了單側變動。其次，為了全面分析各個因素變化對研究結果的影響，采用二階蒙特卡洛模擬開展概率敏感性分析，基于各個參數不同的分布假設，重復抽樣1000次，研究結果以散點圖和成本效果可接受曲線呈現。

2 結果

2.1 基礎分析結果

成本方面，滴丸組和膠囊組患者年直接醫療成本分別為5048元和2250元。患者和家屬誤工導致的間接成本分別為21 824元和10 032元，因此，視力損害患者總間接成本為31 856元。根據兩組治療無效的患者比例，測算兩組患者視力損害相關的人均間接成本分別為2548元和11 532元。效果方面，滴丸組和膠囊組在一個療程增加的效用值分別為0.064和0.038。根據研究時限，測算出滴丸組比膠囊組一年可增加0.025個QALYs。

基于衛生體系角度，滴丸組和膠囊組患者的直接醫療成本分別為5048元和2250元，滴丸組相比于膠囊組的ICER為111 909元/QALYs，低于我國2019年2倍人均GDP(141 784元)，約為1.5倍人均GDP。

基于全社會角度，滴丸組和膠囊組患者的總成本分別為7596元和13 782元，滴丸組節約6186元。滴丸組相比于膠囊組成本更低，是成本節約的優勢方案。見表2。

表2 成本效果分析結果

2.2 敏感性分析結果

2.2.1單因素敏感性分析

基于衛生體系角度的敏感性分析發現，對結果影響較大的因素為滴丸日費用和兩組效果之差。同時可以看出，所有不確定因素在指定范圍變動時，該結果與基礎分析結果一致，在2019年我國2倍人均GDP閾值下，復方血栓通滴丸相比于復方血栓通膠囊更具有經濟性，研究結果較為穩健。見圖2A。

基于全社會角度的敏感性分析發現，對結果影響較大的因素為兩組效果之差、患者誤工時間和滴丸日費用。同時可以看出，所有不確定因素在指定范圍變動時，該結果與基礎分析結果一致，復方血栓通滴丸相比于復方血栓通膠囊更具有經濟性，研究結果較為穩健。見圖2B。

A.基于衛生體系角度;B.基于全社會角度

2.2.2概率敏感性分析結果

從衛生體系角度進行的概率敏感性分析結果見圖3。當閾值分別為2倍和3倍人均GDP時，復方血栓通滴丸相比于復方血栓通膠囊具有經濟性的概率分別為86.9%和99.9%。從成本效果可接受曲線中可以看出，復方血栓通滴丸經濟性的概率隨著意愿支付閾值的提高而不斷增加。

A.散點圖;B.成本效果可接受曲線

從全社會角度進行的成本-效用分析的概率敏感性分析結果見圖4。從散點圖中可以看出，復方血栓通滴丸相比于復方血栓通膠囊的散點分布在第四象限中，即復方血栓通滴丸相比于復方血栓通膠囊效果更好，成本更低；同樣從成本效果可接受曲線中可以看出，無論閾值如何變動，復方血栓通滴丸相比于復方血栓通膠囊均更具有經濟性。

3 討論

本研究從我國衛生體系和全社會角度出發，基于復方血栓通滴丸和復方血栓通膠囊頭對頭臨床研究，通過構建決策樹模型，評估了復方血栓通滴丸和復方血栓通膠囊治療視網膜靜脈阻塞患者的經濟性。研究發現，滴丸組比膠囊組高0.025個QALYs。從衛生體系角度出發，滴丸組相比于膠囊組成本增加2798元，ICER為111 909元/QALYs，低于我國2倍人均GDP。從全社會角度出發，滴丸組和膠囊組的總成本分別為7596元和13 782元，滴丸組節約6186元。滴丸組相比于膠囊組效果更好，成本更低，具有絕對優勢。單因素敏感性分析和概率敏感性分析驗證了結果的穩健性。

由于本研究的臨床效果、效用、間接成本等數據來自公開發表的研究，未收集臨床真實世界結果及成本數據，因而可能會在以下幾方面存在局限性：第一，本研究基于一項發表的復方血栓通滴丸和復方血栓通膠囊的臨床研究，該研究樣本量較小，且臨床試驗僅為28天，周期較短，只有短期效果數據，無長期效果數據。短期研究時限不足以充分反映視網膜靜脈阻塞的疾病進程，只能進行短期經濟性分析，無法評估長期經濟性，需要進一步探索復方血栓通滴丸的長期經濟性。第二，本研究采用的效用值是基于國外人群偏好測量的數據，無我國人群數據，不同人群間效用值是否存在差異，有待進一步探討。第三，本研究僅包含直接醫療成本和間接成本，成本部分未納入直接非醫療成本。視網膜靜脈阻塞給患者帶來的視力損害，患者在交通、醫療輔助設備、護理等方面可能會有一定的費用支出。此外，直接醫療成本僅考慮了藥品費用，未能獲得相關衛生服務利用數據，可能與真實世界的數據有所差異。