地黃湯加減對紫癜性腎炎患兒療效、炎性因子及免疫功能的影響

張惠霞，趙慣軍，張陽陽，韓 思

(平頂山市第一人民醫院普兒一科，平頂山 467000)

過敏性紫癜又稱自限性急性出血癥，是一種侵犯皮膚及其他器官的過敏性血管炎，當免疫球蛋白A(IgA)免疫復合物在腎臟組織沉積時可造成腎損傷，據統計45%～85%的過敏性紫癜可累及腎臟，當過敏性紫癜累及腎臟時稱為紫癜性腎炎[1]。紫癜性腎炎主要以血尿和(或)蛋白尿、關節腫痛等為臨床表現，紫癜性腎炎在兒童中較為常見且在春季與秋冬季交替時多發[2]。目前對于該病的發病機制尚未完全明確，可能與呼吸道感染、蚊蟲叮咬、接觸過敏原等原因有關，其中鏈球菌感染是紫癜性腎炎的最常見誘因，一般情況下紫癜性腎炎患兒預后較好，臨床上僅少數患兒會出現慢性腎衰竭、持續性高血壓等嚴重危害。西醫學對于該病的治療多以糖皮質激素、免疫抑制劑、抗過敏反應等治療為主，雖然可在一定程度上改善患兒癥狀，但難以根治且復發率較高[3]。中醫并無紫癜性腎炎一說，根據該病的癥狀可將其歸為“斑疹”“溺血”“血證”等范疇，中醫認為該病急性期主要是因熱毒瘀滯而致患兒脈絡受損、血液凝滯所引起，對于該病的治療應以清熱解毒、涼血活血為主[4]。本文所用地黃湯方出自于唐代醫家王燾所著的《外臺秘要》中的“犀角地黃湯”，為中醫清熱解毒、涼血散瘀的代表方，雖然目前已有研究將該方用于紫癜性腎炎患兒的治療，但關于該療法對患兒療效、炎性因子及免疫功能的影響方面的分析較少。因此，本研究旨在通過分析地黃湯加減對紫癜性腎炎患兒療效、炎性因子及免疫功能的影響，以期為臨床應用提供理論支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月～2020年1月在本院接受治療的紫癜性腎炎患兒98例為研究對象。采用隨機數字表法將患兒分為觀察組和對照組，每組49例。對照組：男性35例，女性14例；年齡4～13歲，平均年齡(7.63±1.58)歲；病程1～12周，平均病程(7.10±1.55)周；疾病類型為孤立性血尿15例、孤立性蛋白尿13例、腎病綜合征13例、急性腎炎8例。觀察組：男性31例，女性18例；年齡4～14歲，平均年齡(7.52±1.63)歲；病程1～12周，平均病程(7.08±1.47)周；疾病類型為孤立性血尿17例、孤立性蛋白尿12例、腎病綜合征13例、急性腎炎7例。兩組性別、年齡、病程、疾病類型比較無統計學差異(P>0.05)。本研究已獲本院醫學倫理委員會審核通過。

納入標準：① 符合《紫癜性腎炎診治循證指南(2016)》[5]的相關診斷標準并明確存在腎損傷；② 中醫辨證符合《中醫兒科常見病診療指南》[6]中血熱夾瘀的相關診斷；③ 年齡在3～14歲；④ 病程在12周及以內；⑤ 患兒家屬均已知情并簽署知情同意書。

排除標準：① 因其他原因所引起的腎炎；② 入組前3個月內接受過免疫抑制劑或糖皮質激素治療；③ 復發性紫癜性腎炎；④ 合并其他嚴重原發性疾病。

1.2 研究方法

對照組參照《紫癜性腎炎診治循證指南(2016)》[5]的相關規定給予常規西醫治療，主要包括：醋酸潑尼松龍片(上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字H31020771，規格5 mg)口服1.5～2 mg/(kg·d)，患者連續服藥4周后改為隔日服用，再經4周治療后逐漸減量至停藥；雙嘧達莫片(亞寶藥業集團股份有限公司，國藥準字H14020968，規格25 mg)口服3～5 mg/(kg·d)；復方蘆丁片(寧波大紅鷹藥業股份有限公司，國藥準字H33020586，規格為含蘆丁20 mg;維生素C 50 mg)口服每次1片，tid。觀察組在此基礎上加以地黃湯加減，該方根據《外臺秘要》中犀角地黃湯加減組成：犀角(水牛角代)30 g、生地20 g、赤芍15 g、丹皮10 g、丹參10 g、白茅根10 g、紫草10 g、側柏炭10 g；少氣懶言、神疲乏力者加西洋參10 g、太子參10 g；咽痛者加金銀花10 g、連翹10 g。上述藥物加水500 ml武火煮開，文火煎至300 ml，取汁，藥渣加水500 ml同法復煎后合并藥汁，分2次服用。兩組均在連續治療12周后進行療效評價。

1.3 評價指標

比較臨床療效、炎性因子、免疫功能及不良反應。

療效評價標準[5]：① 臨床治愈，臨床癥狀消失，尿蛋白及紅細胞鏡檢均轉陰，24 h尿蛋白定量恢復正常；② 顯效，臨床癥狀基本消失，尿蛋白及紅細胞鏡檢減少2個“+”，24 h尿蛋白定量減少超過40%；有效，癥狀明顯改善，尿蛋白及紅細胞鏡檢減少1個“+”，24 h尿蛋白定量減少不足40%；③ 無效，臨床癥狀及實驗室檢查指標未見改善甚至加重。

炎性因子：在治療前及療程結束后，抽取患兒空腹外周靜脈血2 ml，以3000 r/min離心15 min后取血清，采用酶聯免疫吸附法對白細胞介素2(IL-2)、白細胞介素4(IL-4)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)進行檢測。

免疫功能：在治療前及療程結束后，抽取患兒空腹外周靜脈血2 ml，采用流式細胞儀對患兒CD4+和CD8+水平進行檢測。

不良反應：記錄兩組患兒治療期間不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患兒臨床療效比較

本研究98例患兒均完成試驗，觀察組總有效率(85.71%)高于對照組(67.35%，P<0.05)，見表1。

表1 兩組患兒臨床療效比較 n=49，n(%)

2.2 兩組患兒炎性因子指標比較

治療后兩組患兒IL-2水平均升高，觀察組升高幅度更大；兩組IL-4和TNF-α水平均下降，觀察組下降更多(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患兒炎性因子指標比較

2.3 兩組患兒免疫功能比較

治療后兩組患兒CD4+水平均升高，觀察組升高幅度更大；治療后兩組患兒CD8+水平均下降，觀察組下降幅度更大(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患兒免疫功能比較

2.4 兩組患兒不良反應發生率比較

對照組未見明顯不良反應，觀察組出現2例(4.08%)不良反應，均為惡心、嘔吐，在停藥后均得到有效控制，兩組無統計學差異(P>0.05)。

3 討論

過敏性紫癜是一種因變態反應所引起的廣泛性毛細血管炎癥反應，兒童過敏性紫癜腎臟損害的發生率較高，當出現腎臟損害時可有血尿、蛋白尿等表現，部分患兒還可能出現腎病綜合征或消化道癥狀，嚴重者可致腎衰竭[7]。目前對于紫癜性腎炎的發生機制尚未完全明確，有研究者認為該病的發生可能與腎臟毛細血管受損，從而致腎毛細血管密度下降，引起腎臟慢性缺血性改變有關[8]。

根據該病的發展規律可分為急性期、慢性期及慢性遷延期。中醫認為該病不同時期證型有所不同，應針對性進行辨證論治。本研究納入的患兒均為病程在12周以內的急性期患兒。而中醫認為紫癜性腎炎急性期多因熱毒內侵、郁而化熱所致；熱入營血，而致血熱妄行；發于皮膚則為紫癜，更甚者則出現血尿、便血等證，對于該病的治療應以清熱解毒、涼血化瘀為主[9]。基于以上認識，本研究采取地黃湯聯合常規西醫治療的方法，在常規的糖皮質激素、免疫抑制劑治療的基礎上加以中醫治療，在急性期階段中西醫結合，可迅速控制患兒臨床癥狀；當病情穩定時維持或撤回糖皮質激素及免疫抑制劑，通過中藥治療以控制患兒蛋白尿、血尿的癥狀并預防復發。本研究結果顯示，觀察組總有效率為85.71%，高于對照組(67.35%，P<0.05)。觀察組所采用的地黃湯加減方中以水牛角代替犀角作為君藥，具有清營涼血、清熱解毒的作用；生地為臣藥，可清熱涼血助水牛角清解血分之熱，同時還可養陰生津而防熱甚傷陰，保護陰液；赤芍、丹皮、丹參、白茅根共為佐藥，四者均可清熱、涼血、化瘀，上述四味藥物聯合使用有散瘀血而不動血的作用，同時還可抑制君藥的寒涼之性，并可使熱邪隨尿而解；紫草、側柏炭共為使藥，紫草可清熱涼血，還可透疹消斑，改善患兒紫癜的癥狀，側柏炭則可增強君臣藥涼血、止血的作用，上述藥物共同使用共奏清熱解毒、涼血祛瘀之效，地黃湯加減與常規西醫配合治療可改善患兒各項臨床癥狀而增強療效[10-11]。

除改善癥狀外，改善紫癜性腎炎患兒的免疫功能、緩解炎癥反應也是治療的關鍵所在。研究證實紫癜性腎炎患兒多存在免疫功能紊亂，且隨著病情的加重，免疫功能下降更為明顯。T淋巴細胞為機體重要的免疫細胞之一，臨床上多采用T淋巴細胞亞群比例以反映機體細胞免疫狀態，根據不同的表面標志物及功能可將其分為CD4+和CD8+等細胞亞群，其中CD4+代表輔助性T細胞，CD8+則代表細胞毒性T細胞，當CD4+水平下降、CD8+水平上升時則提示細胞免疫功能受損[12]。紫癜性腎炎的本質是全身性毛細血管炎癥對腎組織造成的損傷，因此，緩解炎癥反應對于該病的治療具有重要的意義。TNF-α為炎癥早期表達，是具有多種生物活性的細胞因子，在紫癜性腎炎發病早期即可有大量表達的同時，還可誘發其他細胞因子的表達而加重嚴重細胞浸潤；IL-4為促炎因子的一種，研究證實IL-4可刺激T細胞、單核-巨噬細胞及內皮細胞釋放炎性介質，同時還具有趨化中性粒細胞聚集的作用，在紫癜性腎炎早期及急性加重期均可見有血清濃度的升高；IL-2為抑炎因子的一種，其可通過刺激已被特異性抗原或致絲裂因數啟動的T細胞的增殖，活化T細胞并促進細胞因子的產生，增強NK細胞殺傷性而達到控制炎癥反應的作用[13]。本研究結果顯示，治療后兩組患兒IL-2水平均升高，觀察組升高幅度更大；IL-4和TNF-α水平均下降，觀察組下降更明顯(P<0.05)。治療后兩組患兒CD4+水平均升高，觀察組升高更明顯；CD8+水平均下降，觀察組下降幅度更大(P<0.05)，提示地黃湯加減治療紫癜性腎炎患兒的作用機制可能與緩解炎癥、提高免疫功能有關。目前關于地黃湯的藥理作用靶點及其作用雖然進行了大量的研究，但因中藥復方具有成分復雜、靶點及作用機制繁復的問題，目前尚未被完全解釋。就目前的認識而言，地黃湯的藥理作用大致包括調節免疫、改善炎癥微循環、調節代謝、抗癌、護肝、抗凋亡、促進增生等功能。關于其抗炎及免疫調節方面可能與該方可通過組胺-N-甲基轉移酶(HNMT)、白細胞介素2(IL-2)、絲裂原活化蛋白激酶1(MAPK1)等靶點而參與免疫及炎癥反應，達到下調TNF-α等炎癥因子、抑制單核-巨噬細胞激活，從而減弱其趨化及吞噬作用有關[14-15]。

綜上所述，地黃湯加減聯合常規西醫治療較單獨使用常規西醫治療，可有效提高紫癜性腎炎患兒療效、改善患兒炎癥水平、提高免疫功能，且具有較高的安全性。