噻托溴銨聯合孟魯司特鈉對咳嗽變異性哮喘患兒氣道炎癥及肺功能的影響

郭 淼，牛銀萍，劉長生

(南陽市第二人民醫院兒科，南陽 473000)

咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma，CVA)多見于兒童群體，會導致氣體潴留于患兒肺泡內，繼而引發氣胸，此外還會導致患兒免疫功能降低，增加并發感染風險[1-2]。因此，早期控制CVA病情對預防各類并發癥、改善患兒生活質量具有重要意義。目前，對癥治療、抗炎等是治療CVA的主要措施。孟魯司特鈉屬于白三烯受體拮抗劑，能有效抑制CVA患兒的炎癥反應，促進其肺功能恢復[3]。異丙托溴銨屬于抗膽堿藥物，能有效促進哮喘患者的支氣管擴張，改善其肺功能[4]。噻托溴銨也屬于抗膽堿藥物，有研究發現[5-6]，噻托溴銨治療慢阻肺的療效優于異丙托溴銨，能更有效地改善患者的肺功能。推測噻托溴銨對CVA的療效優于異丙托溴銨，但目前與之相關的報告較少。本研究對比在孟魯司特鈉基礎上聯合異丙托溴銨或噻托溴銨治療CVA的獲益，旨在為未來選擇更合理的用藥方案提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年9月～2019年10月于本院接受治療的CVA患兒，從中篩選符合條件的120例為研究對象。采用隨機數字表法將患兒分為觀察組及對照組，每組60例。觀察組：男性35例，女性25例；年齡6～14歲，平均年齡(9.87±1.72)歲；體重18～52 kg，平均體重(35.12±10.70)kg；病程6～37個月，平均病程(21.53±7.92)個月。對照組：男性40例，女性20例；年齡6～14歲，平均年齡(9.93±1.78)歲；體重19～50 kg，平均體重(34.78±10.62)kg；病程8～35個月，平均病程(22.04±8.07)個月。兩組資料無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。本研究由本院醫學倫理委員會批準，患兒家屬自愿簽署知情同意書。

納入條件：① 符合兒童CVA診斷標準[7]。② 年齡6～14周歲。③ 病情處于穩定期。④ 有明顯的咳嗽癥狀。

排除條件：① 合并免疫系統疾病或感染性疾病者。② 合并肝腎等重要器官功能障礙者。③ 對所用藥物過敏者。④ 合并惡性腫瘤者。⑤ 合并支氣管炎、肺炎等其他呼吸系統疾病者。

1.2 研究方法

兩組均行止咳平喘等對癥治療、抗感染治療，在酸堿平衡維持基礎上進行治療。對照組患兒口服孟魯司特鈉咀嚼片(Merck Sharp & Dohme B.V.，國藥準字J20130054，規格5 mg)5 mg/次，每日睡前服用1次；異丙托溴銨吸入氣霧劑[Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，國藥準字J20130135，規格每瓶200撳,每撳含21 μg(以C20H30BrNO3·H2O計)或20 μg(以C20H30BrNO3計)；14.6 g∶5.46 mg(以C20H30BrNO3·H2O計)]1撳/次，qid。觀察組患兒口服孟魯司特鈉咀嚼片，5 mg/次，每日睡前服用1次；噻托溴銨吸入粉霧劑[浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H20090279，規格18 μg(按噻托銨計)]18 μg/次，qd。兩組均以4周為1個療程。

1.3 觀察指標

① 氣道炎癥指標：采用ANALYZER CLD 88 sp+DENOX 88呼出氣體分析儀(瑞士Eco Physics Ag公司)，分別于治療前1天與治療2個療程時，檢測患兒的呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，FeNO)水平；采用霧化的5%氯化鈉溶液誘導患兒咳出痰液；采用CytoFLEX型流式細胞儀(美國Beckman公司)檢測誘導痰中的嗜酸性粒細胞(eosinophilic granulocyte，EOS)水平。

② 肺功能指標：采用AS-507肺功能分析儀(日本Minato公司)，分別于治療前1天與治療2個療程時，檢測患兒的第1 s用力呼氣容量(forced expiratory volume in first second，FEV1)和用力肺活量(forced vital capacity，FVC)。

③ 不良反應狀況：記錄兩組治療期間的不良反應(口干、咳嗽、頭痛)狀況，不良反應發生率(%)=出現不良反應例數/總例數×100%。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 氣道炎癥指標比較

治療2個療程時，兩組患兒的FeNO和EOS水平低于治療前1天(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患兒治療前后的氣道炎癥指標對比

2.2 肺功能指標對比

治療2個療程時，兩組患兒的FEV1和FEV1/FVC水平高于治療前1天(P<0.05)，且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3 不良反應發生率對比

治療2個療程期間，兩組不良反應發生率組間相比無統計學差異(P>0.05)。見表3。

表3 兩組治療期間的不良反應發生率對比 n=60,n(%)

3 討論

除常規的對癥治療外，CVA的治療以緩解氣道炎癥、改善肺功能為主。孟魯司特鈉是治療CVA常用的抗炎藥。人體的半胱氨酰白三烯是一種強效炎癥介質，能與氣道內相應的受體結合，參與炎癥反應的發生與擴散[8]。而孟魯司特鈉能抑制半胱氨酰白三烯受體，繼而抑制人體氣道內的炎癥反應，故用于CVA的獲益較好。但藥物單用仍有局限，需要與其他藥物聯合使用，來提高獲益。

抗膽堿藥物能松弛人體支氣管平滑肌，繼而擴張支氣管、改善肺功能，故可以考慮將其與孟魯斯特鈉聯合用于CVA的治療，從而達到增強患兒肺功能改善的效果。異丙托溴銨與噻托溴銨均是常用的抗膽堿藥物，但目前對于兩者的選擇及優劣勢分析報道結果并不統一。本研究著重對比異丙托溴銨與噻托溴銨對CVA患兒的影響，進而為未來選擇更有效的用藥方案提供依據。FeNO水平與人體氣道的炎癥反應程度呈正相關[9]；氣道的炎性細胞浸潤是哮喘患者出現氣道炎癥的主要原因，而炎性細胞中，EOS能直接參與機體免疫反應，引發組織損害，促進氣道炎癥的發展[10]。本研究結果顯示，治療后觀察組患兒的FeNO和EOS水平低于對照組，提示孟魯司特鈉聯合噻托溴銨在緩解CVA患兒氣道炎癥上的效果優于聯合異丙托溴銨。FEV1和FEV1/FVC是常用的肺功能指標，與人的肺通氣功能呈正相關[11-12]。本研究發現，觀察組患兒治療后的FEV1和FEV1/FVC高于對照組，提示孟魯司特鈉聯合噻托溴銨在改善CVA患兒肺通氣功能上的效果優于聯合異丙托溴銨。噻托溴銨與異丙托溴銨均能與人體支氣管平滑肌上的毒蕈堿型受體(M受體)結合，抑制副交感神經釋放乙酰膽堿，進而松弛支氣管平滑肌。而M受體包括M1、M2和M3，M1和M3受體能促進人體的支氣管收縮，M2受體則能通過負反饋機制來抑制乙酰膽堿的釋放[13]。與異丙托溴銨相比，噻托溴銨與M1和M3受體的解離速度較慢，與M2受體的解離速度較快[14]。因此，噻托溴銨能長時間抑制M1和M3受體介導的支氣管收縮，而不會過度抑制M2受體對乙酰膽堿的負向調節作用，改善肺通氣功能的效果強于異丙托溴銨。此外，乙酰膽堿在氣道炎癥中也有重要作用，在“非神經元性膽堿能系統”作用下，肺泡巨噬細胞與氣道上皮細胞等大量分泌乙酰膽堿，進而激動M受體，刺激炎癥細胞釋放炎癥介質，促進炎癥反應的發生發展，這一過程中M3受體起到主要作用[15]。而噻托溴銨能更長時間地抑制M3受體作用，因此抗炎效果強于異丙托溴銨。此外，本研究還顯示，兩組治療期間的各不良反應發生率相近，提示噻托溴銨與異丙托溴銨的用藥安全性相當。

綜上所述，噻托溴銨能長時間抑制M1和M3受體介導的支氣管收縮，而不會過度抑制M2受體對乙酰膽堿的負向調節作用，故與異丙托溴銨相比，噻托溴銨能更有效地緩解CVA患兒的氣道炎癥與改善其肺通氣功能，且2種藥物的安全性相當。噻托溴銨聯合孟魯司特鈉可作為未來治療CVA的優選方案。