蚓激酶腸溶膠囊治療腦梗死隨機對照試驗的系統評價

★ 夏天 顏冬梅 陳曉凡 朱衛豐（江西中醫藥大學 南昌 330004）

腦梗死又稱“腦卒中”“中風”，是造成我國致死和致殘的主要原因，給社會帶來沉重的經濟負擔［1］。根據2016年《柳葉刀》數據顯示：心腦血管疾病死亡人數高達1760萬人，腦卒中占比率為31.2 %［2］。當前西醫主要治療腦梗死窗口期使用溶栓、抗凝等措施，后期尚無針對性治療［3］。已有文獻報告了腦梗死后期患者體內纖維蛋白原含量高，且血液高黏，使用降纖酶能有效的抑制血栓的形成［4］。降纖酶能降解纖維蛋白原、溶解血栓而達到改善腦梗死神經功能損傷及預后的效果［5］。因此，尋找新的降纖酶治療腦梗死迫在眉睫。

蚓激酶是降纖酶的一種，內含有纖維蛋白溶酶和蛋白水解酶，具有多重藥理活性［6］。一項家兔動物實驗結果表明蚓激酶能促進纖溶系統激活，降低血液粘度，防止血栓生成［7］。另外，蚓激酶對腦神經功能亦有保護作用，可改善缺血后患者的認知功能，尚無副作用［8］。

目前已有蚓激酶治療腦梗死的隨機對照試驗（RCT），但因樣本量少、文獻質量較低。因此本研究從循證醫學角度，系統評價蚓激酶治療腦梗死RCT的療效和安全性，為臨床提供高質量的證據。

1 資料和方法

1.1 納入標準 研究類型：RCT。患者類型：腦梗死患者，符合中華醫學會或其他公認標準診斷［9］。干預措施：蚓激酶腸溶膠囊，療程不限，并聯合西醫治療。對照措施：西醫治療，包括阿司匹林、胞二磷膽堿等。結局指標：①主要結局指標：神經功能缺損程度（NIHSS）評分［10］；②次要結局指標：纖維蛋白原含量、有效率。

1.2 排除標準 研究類型：非RCT、動物實驗、綜述、個案報道；患者類型：非腦梗死患者；干預措施：蚓激酶腸溶膠囊外的劑型；結局指標：結局未提供可行性數據。

1.3 檢索策略 計算機檢索3大英文數據庫（PubMed、EMBASE、the Cochrane Library）和4大中文數據庫（中國知網、萬方、維普和中國生物醫學文獻數據庫），檢索時間截至2020年9月17日，語言不限。中文檢索詞包括中風、腦卒中、蚓激酶等，英文檢索詞包括：stroke、lumbrokinase capsules等關鍵詞構成檢索策略，同時手工檢索相關的灰色文獻。

1.4 文獻篩選與資料提取 由兩名研究者獨立、重復篩選和提取文獻，并交叉核對結果。如遇分歧則由第三方裁定。數據提取內容包括各研究基線特征和結局指標2部分，基線特征：作者、年份、樣本量、干預措施；結局指標：連續型結局提取均數及標準差、二分類結局提取事件發生數及總例數，對同一人群若有多個隨訪點的數據，僅保留最后一次隨訪數據。

1.5 偏倚風險評價 采用Cochrane 5.1.0中的評估工具［11］評價隨機數字產生方法、分配隱藏、盲法、數據完整、選擇性報告和其它偏倚風險來源。各條目評為“低風險”、“高風險”和“不確定”。如遇分歧由第三方裁定。

1.6 統計方法 采用RevMan 5.3進行Meta分析，均使用隨機效應模型。連續型變量采用倒方差法，均數加減標準差（mean difference，MD）及95%可信區間（CI）作為合并效應量。二分類變量采用M-H法，相對危險度（OR）和95%CI進行效應量的合并。采用χ2檢驗并結合I2定量檢驗異質性。若p＞0.1或I2≤50%,認為各研究間異質性不顯著；反之則顯著。對研究數≥10的結局，繪制倒漏斗圖和Egger's 檢驗評價是否有顯著發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果 初篩共檢索347篇相關文獻，重復文獻75篇，閱讀標題、摘要及全文后，最終納入14篇RCT［12-25］。篩選流程圖詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究基本特征 納入14篇RCT（2921人），樣本量在34～480，平均年齡在58.5～67.89歲,單個研究內蚓激酶組和對照組患者的年齡、性別、病程等基線特征均無統計學意義。療程為2～12周。表1總結每個納入研究的基本特征。

表1 患者基本特征表

2.3 偏倚風險評價結果 納入14項RCT總體偏倚風險差異較大，其中5項RCT［12,16,18,20,21］被評為總體高偏倚，其余9項為總體中偏倚。3項RCT［14,15,24］采用隨機數字表法，5 項 RCT［12,16,18,20,21］采用住院先后順序，其余采用隨機。所有研究均未報告分配隱藏、盲法和選擇性報告。見圖2。

圖2 偏倚風險表

2.4 Meta分析結果

2.4.1 有效率 7項 RCT［14-16,20,21,23,24］報告了有效率，蚓激酶組999人，對照組826人。Meta分析結果顯示:蚓激酶組總有效率顯著優于對照組（OR=3.01，95% CI 1.75～5.19，P＜0.0001；I2=66）。見圖3。

圖3 蚓激酶膠囊治療腦梗死有效率的meta分析

2.4.2 纖維蛋白原含量 9項RCT［13,15,17-21,24,25］報告了治療前后纖維蛋白原含量變化情況，蚓激酶組1 087人，對照組945人。結果表明：蚓激酶組纖維蛋白原低幅度大于對照組（MD=-0.82，95% CI-0.90～-0.74，P＜0.00001；I2=87），差異有統計學意義。見圖4。

圖4 蚓激酶膠囊治療腦梗死纖維蛋白原水平的meta分析

2.4.3 NIHSS評分 14項RCT［12-25］（蚓激酶組1 540人，對照組1 381人）均報告了治療前后NIHSS評分情況。結果顯示：蚓激酶組得分降低幅度顯著大于對照組（MD=-2.36，95 % CI -2.63～-2.10，P＜0.00001；I2=74）。圖5。

圖5 蚓激酶膠囊治療腦梗死NIHSS評分的meta分析

2.4.4 發表偏倚 觀察漏斗圖6，顯示基本對稱，eggers檢驗結果P=0.446，無顯著發表偏倚。其余因研究數＜10個，未進行檢測。

圖6 蚓激酶膠囊治療腦梗死NIHSS評分漏斗圖

2.5 不良反應 7項RCT報告了不良反應，5項RCT［13,16,18,22,24］服藥后出現輕微胃腸反應，停藥后癥狀均消失。2項RCT［20,23］報告無不良反應。其余未報告不良反應。

3 討論

本研究是迄今尚無專門針對蚓激酶腸溶膠囊治療腦梗死療效和安全性的系統評價。共納入14項RCT，結果顯示：蚓激酶組能提高總有效率，顯著減低纖維蛋白原和NIHSS評分。因納入研究數較少，尚未找到偏倚來源。

纖維蛋白原是評價腦梗死患者復發和愈合療效的重要標志［26］。本研究結果顯示蚓激酶能顯著降低纖維蛋白原含量。蚓激酶通過超早期溶栓、改善微循環、保護腦組織及腦神經，從而降低纖維蛋白原水平［27］。臨床研究結果表明：蚓激酶聯合基礎治療在降低纖維蛋白原含量與NIHSS評分方面優于單用基礎治療，更安全［28］。

本研究局限性，納入文獻質量中到高偏倚風險，多數研究只提及“隨機”字樣，具體隨機方法未報告；所有研究均未提及是否采用分配隱藏和盲法；結局異質性較大，異質性來源不清楚；因納入研究隨訪周期較短，本研究尚無評估長期終點指標。

綜上所述，當前研究證據表明蚓激酶腸溶膠囊治療腦梗死能提高臨床療效，降低纖維蛋白原，改善神經功能缺損，為臨床提供一定的借鑒意義。但現有的RCT總體中到高偏倚且異質性較高，臨床需大樣本、高質量證據進行驗證。