血清TSH與分化型甲狀腺癌的相關性研究

管海燕，盧雪玲，翟曉彤，王田

(1.新疆醫科大學第二附屬醫院內分泌科，新疆 烏魯木齊 830063；2.新疆醫科大學第七附屬醫院內分泌科，新疆 烏魯木齊 830063)

0 引言

甲狀腺癌是最常見的內分泌惡性腫瘤，其發病率正在上升，每年新發病例占所有發病惡性腫瘤的3%[1]，其中分化型甲狀腺癌(DTC)是甲狀腺癌最主要的病理類型，在所有甲狀腺癌所占的比率高達90%[2]。促甲狀腺激素(TSH)充當甲狀腺結節的生長因子，是甲狀腺發育和功能的最重要調節劑，并負責甲狀腺激素的合成和釋放[3]。多項臨床研究報道，甲狀腺細胞具有TSH受體，甲狀腺癌細胞也表達相同的受體。因此，通過這些受體的TSH可能與甲狀腺結節的生長向甲狀腺癌的轉化有關。根據國外有關研究表明[4]，結節性甲狀腺疾病患者中較高水平的TSH與甲狀腺癌的發生率增加有關，但尚不清楚TSH是否參與甲狀腺癌的發生和發展。本研究旨在觀察血清TSH與DTC的相關性，為確定DTC與其首次手術前的術前血清TSH水平之間的相關聯系，并從淋巴結受累和病理分期等方面進一步確定其相關性。

1 資料與方法

1.1 收集病例及納入和排除標準

研究對象：選擇2013年2月至2020年2月于新疆醫科大學第一附屬醫院和新疆醫科大學第二附屬醫院內分泌科及血管甲狀腺外科門診就診且首次行甲狀腺手術治療的患者400例，術前抽血檢測三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)、促甲狀腺激素(TSH)以及甲狀腺彩超，根據術后甲狀腺病理標本檢查及免疫組化結果，病理結果確診200例分化型甲狀腺癌患者及200例良性甲狀腺結節，分別對比血清中TSH與分化型甲狀腺癌及良性甲狀腺結節有無統計學聯系及意義。病例納入標準：(1)有完整的病歷檔案；(2)術前進行甲狀腺彩超及血清TSH濃度測定，且患者的血清促甲狀腺激素(TSH)水平是在就診住院術前完成；(3)術后取甲狀腺標本送病檢，且有相關病理學檢查結果及免疫組化報告。排除標準：(1)甲狀腺癌的其他病理學類型：髓樣癌、未分化癌；(2)采取任何醫學干預措施(包括甲狀腺素抑制療法)之前記錄的促甲狀腺激素(TSH)；(3)術前服用過左甲狀腺激素或抗甲狀腺藥物的患者；(4)既往行甲狀腺手術，甲狀腺機能亢進及甲狀腺功能減退病史。病歷資料是在內分泌專業相關專家監督及指導下收集完成，此項研究嚴格執行納入及排除標準，不滿足者一律不納入此次研究。

1.2 研究方法

1.3 統計學方法

采用SPSS 21統計軟件進行統計學分析，計量資料用(均數±標準差)表示，統計學分析采用t檢驗或方差分析，計數資料用例數和百分率表示，統計學分析采用χ2檢驗。檢驗水準P＜0.01為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血清TSH水平與分化型甲狀腺癌(DTC)的關系

2.1.1 兩組患者血清TSH水平比較

DTC組患者平均血清TSH濃度為(2.837±1.826)uIU/mL，較良性甲狀腺結節組患者平均血清TSH濃度為(1.883±1.303)uIU/mL高，P＜0. 01，如表1所示，差異有統計學聯系。

2.1.2 不同血清TSH水平分組的分化型甲狀腺癌惡性率

400例行手術治療的患者中，低于下限分為一組，＜0.27uIU/mL，TSH在正常范圍內的患者分為三個類似的三分位數0.27-1.44uIU/mL，1.45-2.19 uIU/mL，2.20-4.2 uIU/mL，大于上限分為一組，＞4.2uIU/mL，DTC組在各個濃度范圍所占的比例依次為：32.1%，42.3%，47.1%，52.7%，71.2%，隨著血清TSH水平的提高，在此濃度范圍內所占的比例增加，而良性甲狀腺結節組在各個濃度范圍所占比例為：67.9%，57.7%，52.9%，47.3%，28.8%，隨著血清TSH水平升高，在此濃度范圍所占比例減少，通過表中我們可以看出，其差異有統計學意義的(P＜0. 01)(見表1、圖1)。

圖1 TSH：促甲狀腺激素 DTC：分化型甲狀腺癌

2.1.3 分化型甲狀腺癌伴頸部淋巴結轉移與血清TSH水平的相關性

分化型甲狀腺癌伴頸部淋巴結轉移52例，無頸部淋巴結轉移148例，淋巴結轉移組的血清TSH濃度比無轉移組高，差異有統計學意義(P＜0.01)(見表2)。

表1 良性甲狀腺結節組和DTC組血清TSH濃度比較(uIU/mL)

表2 不同TSH水平組中良性甲狀腺結節患者與分化型甲狀腺癌患者的例數[n(%)]

表3 DTC伴頸部淋巴結轉移與血清TSH濃度的關系(uIU/mL)

2.1.4 隨著血清TSH水平升高，分化型甲狀腺癌有更高的臨床分期分化型甲狀腺癌的病人中，如圖所示，腫瘤晚期III、IV較I、II的平均血清TSH水平高，且隨著TNM腫瘤分期增高，TSH水平也隨之升高，差異有統計學聯系(P＜0.01)(見表3)。

表4 不同腫瘤分期與血清TSH水平的關系

3 討論

甲狀腺腫瘤是由兩個不同的細胞群衍生而來：C細胞和濾泡細胞，而分化型甲狀腺癌起源于濾泡細胞，為最常見的甲狀腺癌的類型，占所有甲狀腺腫瘤的90%左右，其中包括兩種亞型，乳頭狀甲狀腺癌(PTC)和濾泡狀甲狀腺癌(FTC)[5]。大部分分化型甲狀腺癌的病人沒有特殊的臨床表現，術前僅靠甲狀腺觸診難以發現，現今因超聲、影像學檢查水平及檢查頻率的提高，甲狀腺結節患者的檢出率在增加[6-7]，但由于分化型甲狀腺癌的患者的生物學行為較特殊，既有良性的表現，又有惡性的傾向，超聲診斷圖中良惡性存在交叉現象。從而不能精準診斷甲狀腺結節的良惡性，臨床上易出現漏診和誤診，有時導致就診不及時，耽誤患者的病情，導致患者病情向惡性程度進一步發展。

促甲狀腺激素(TSH)是一種二亞單位糖蛋白，由垂體釋放，以響應下丘腦釋放促甲狀腺激素釋放激素(TRH)。糖蛋白的α亞單位類似于黃體生成素(LH)和促卵泡激素(FSH)，特異性僅與β亞單位有關，促甲狀腺激素(TSH)刺激甲狀腺產生和分泌甲狀腺素(T4)和三碘甲狀腺原氨酸(T3)，一旦脫碘酶將釋放的T4外周轉化為三碘甲狀腺原氨酸(T3)，它就會生效，功能活性的循環激素直接提供給下丘腦和垂體的反饋回路，抑制TSH和TRH的進一步釋放，從而維持下丘腦-垂體-甲狀腺軸的穩態控制[13]，因此促甲狀腺激素(TSH)被認為是甲狀腺功能和發育的主要刺激物[8-9]。TFighera等人研究[10]證實了甲狀腺激素對TSH的長期刺激會導致甲狀腺的增生，進而導致腫瘤的發展。在本次研究中，對兩組TSH水平統計分析顯示，與良性患者相比，惡性患者術前血清TSH更高，進一步對不同血清TSH水平進行分組分析，研究結果顯示隨著血清TSH水平升高，良性甲狀腺結節組隨TSH水平升高在各濃度范圍所占的比率降低，而分化型甲狀腺癌的惡性率隨TSH水平升高反而升高。即使血清TSH濃度在正常范圍內(分為三分位數)的患者中，惡性腫瘤的患病率也隨TSH濃度的升高而增加，這與陳偉[11]等人先前發表的數據一致。根據上述研究結果，提示TSH可能參與到分化型甲狀腺癌癌變過程中某個環節。本研究結果還顯示，分化型甲狀腺癌患者伴淋巴結轉移組與非轉移組患者之間血清TSH水平上差異有統計學意義，提示TSH可能與分化型甲狀腺癌的發展有一定的相關性。

本研究比較200例DTC之間的平均TSH水平時，發現在I、II、III、IV期，腫瘤分期越高，血清中TSH水平也增高，進一步表明了TSH與DTC的發展的關聯，這些發現與劉彥章等人[12]的一項研究基本一致，Shi等[8]報道甲狀腺結節患者中較高的血清促甲狀腺激素水平與分化型甲狀腺癌的晚期腫瘤分期有更大風險的相關，隨著腫瘤分期的增加，患者術前TSH濃度明顯升高。

綜上所述，血清TSH水平對于良性甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌的患者的鑒別存在一定的臨床價值，血清TSH水平可被認為是細胞學結果的輔助指標。對于識別出惡性風險增高的患者，仍需要進一步研究甲狀腺結節或進行仔細的臨床監測。此外，III期和IV期DTC的平均TSH明顯高于I期和II期DTC，這對我們更進一步了解TSH在DTC中的進展中有一定的作用，由于本研究是一項樣本量較小的回顧性研究，存在一定的局限性，血清TSH水平是否可以作為分化型甲狀腺癌的篩查預測，以及預測分化型甲狀腺癌的發生發展需要進一步深入研究。