食道鱗癌新輔助化療后手術(shù)時(shí)機(jī)對(duì)MIE術(shù)中胸腔部分手術(shù)的影響

韓青松 欒艷超 李志鋒 聶蘊(yùn)韜 陳再利 楊立偉

食道癌作為世界十大惡性腫瘤之一，發(fā)病率、死亡率均較高，對(duì)人類的生命健康造成了嚴(yán)重威脅。每年約有40余萬(wàn)人死于此病[1]。我國(guó)是食道癌的高發(fā)地區(qū)，并以鱗狀細(xì)胞癌居多，還有少量腺癌、腺棘癌、腺鱗癌[2]。因生活及飲食習(xí)慣的改變，我國(guó)食道癌的發(fā)病率成逐年上升趨勢(shì)。目前食道癌的治療仍以手術(shù)為主，但由于食道癌早期癥狀較為隱匿，很多患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已為局部晚期，單純手術(shù)切除率低，效果較差，術(shù)后腫瘤轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較早期手術(shù)更高，術(shù)中所留殘余腫瘤組織和肉眼不可見的微小轉(zhuǎn)移灶是術(shù)后復(fù)發(fā)的主要原因，目前綜合治療逐漸被人們所接受，成為目前臨床研究的方向。隨著新輔助化療技術(shù)被廣泛應(yīng)用于各類腫瘤的治療取得良好效果，食道癌術(shù)前新輔助化療的作用逐漸為大家認(rèn)可。新輔助化療主要是指在手術(shù)前先行化療，以到達(dá)減小腫瘤體積，早期殺滅肉眼不可見的微小轉(zhuǎn)移病灶，降低腫瘤病理分期，進(jìn)而達(dá)到提高手術(shù)切除率，改善患者預(yù)后的目的[3]。但是目前對(duì)于化療后多長(zhǎng)時(shí)間間隔多長(zhǎng)時(shí)間手術(shù)尚未有明確結(jié)論。因化療對(duì)腫瘤局部的影響主要來(lái)自于細(xì)胞壞死后的修復(fù)過(guò)程。短期內(nèi)以水腫為主，逐漸出現(xiàn)瘢痕形成。同時(shí)隨著時(shí)間間隔的延長(zhǎng)，出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的幾率也逐漸增加。而無(wú)論是水腫還是瘢痕形成都對(duì)局部手術(shù)操作產(chǎn)生影響。因此我們從胸部手術(shù)著眼研究新輔助化療后手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇對(duì)胸部手術(shù)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院胸外科2016至2018年新輔助化療后行微創(chuàng)食管癌切除術(shù)(MIE)的患者51例，患者均為食道中段鱗癌，化療前分期T3N0M0，術(shù)前新輔助化療2周期，化療方案均為多烯紫杉醇加奧沙利鉑，化療效果為完全緩解(CR)或部分緩解(PR)。化療后手術(shù)時(shí)間間隔為2周者25例，化療后手術(shù)時(shí)間間隔為4周26例。2組患者性別比、年齡、化療效果比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0．05)，具有可比性。見表1。

表1 2組患者基本情況

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1．2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均為食道中段鱗癌，術(shù)前cTNM分期為T3N0-1M0；②術(shù)前均進(jìn)行化療兩個(gè)療程，化療方案均為多烯紫杉醇加奧沙利鉑，患者均能耐受化療。化療效果為CR或PR；③化療結(jié)束后2周、4周手術(shù)前各項(xiàng)檢查指標(biāo)均正常；④無(wú)其他影響手術(shù)的嚴(yán)重合并癥。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)中發(fā)現(xiàn)胸腔廣泛黏連；②術(shù)中出現(xiàn)大血管損傷；③術(shù)中出現(xiàn)胸導(dǎo)管損傷。

1.3 手術(shù)操作 麻醉采用單腔管麻醉，輔以封堵管，采用胸腔內(nèi)正壓方式，壓力為8～10 cm水柱；采用四孔法。均有一位術(shù)者主刀手術(shù)；時(shí)間以開胸開始，關(guān)胸結(jié)束；胸腔部分主要手術(shù)操作包括：清掃右喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)，離斷奇靜脈弓，游離胸內(nèi)食道全長(zhǎng)，清掃左喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)，清掃隆突下淋巴結(jié)，留置縱膈引流管和胸腔引流管。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 化療2個(gè)周期后近期療效評(píng)價(jià):療效評(píng)價(jià)采用RECIST(response evaluation criteria in solid tumors)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，本次入組患者療效均為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)患者。

1.4.2 手術(shù)指標(biāo):比較胸部手術(shù)時(shí)間，胸腔術(shù)中出血，淋巴結(jié)清掃數(shù)(枚)，術(shù)后胸腔總引流量，留置胸管時(shí)間(引流量<200 ml/d時(shí)拔出引流管)，術(shù)后住院天數(shù)等。

1.4.3 術(shù)后并發(fā)癥:吻合口瘺、聲音嘶啞、肺部感染、切口愈合不良等

1.4.4 隨訪方式:患者定期門診復(fù)查及電話隨訪。出院后每3個(gè)月隨訪 1 次，對(duì)比2組患者在隨訪6個(gè)月、1年的生存率。

2 結(jié)果

2.1 2組患者觀察指標(biāo)比較 2組患者胸腔手術(shù)時(shí)間、胸腔術(shù)中出血量、淋巴結(jié)清掃數(shù)、術(shù)后胸腔總引流量、留置胸管時(shí)間、住院時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者手術(shù)情況比較

2.2 2組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況比較 2組患者術(shù)后均出現(xiàn)了并發(fā)癥，新輔助化療后2周手術(shù)組4例(16.0%)，新輔助化療后4周手術(shù)組5例(19.2%)；差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.000，P>0.05)。見表3。

表3 2組患者手術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況比較 例

2.3 2組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況比較 治療后6個(gè)月、1年的生存率，新輔助化療后2周手術(shù)組分別為92.0%(23/25)、84.0%(21/25)；新輔助化療后4周手術(shù)組分別為 88.5%(23/26)、80.8%(21/26)；差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為0.000、0.000，P>0.05)。見表4。

表4 2組患者手術(shù)后生存情況比較 例(%)

3 討論

食道癌是常見消化道惡性腫瘤，作為世界上食道癌發(fā)病率及死亡率最高的國(guó)家，我國(guó)每年都有大量新增食道癌患者，因此對(duì)食道癌的治療方案選擇已引起了廣大醫(yī)師的重視，目前國(guó)內(nèi)對(duì)于食道癌的治療仍以手術(shù)為主，既往常規(guī)治療方案為手術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療，但總體治療效果及預(yù)后不佳，近些年隨著科學(xué)技術(shù)進(jìn)步，胸腔鏡手術(shù)技術(shù)的成熟，新化療藥物的研發(fā)及臨床應(yīng)用，圍手術(shù)期處理觀點(diǎn)的更新，麻醉水平，術(shù)后護(hù)理的提高，使食道癌的切除率不斷上升，但術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移及生存期的改善并不明顯[4]。加之食道癌早期常無(wú)明顯自主癥狀的特點(diǎn)，主要是異物感，吞咽困難等，不因被人們重視，致使多數(shù)食道癌患者發(fā)現(xiàn)時(shí)多已發(fā)展至中晚期，致使直接手術(shù)效果更加不理想[5]，研究顯示ⅡA～Ⅲ的食道鱗癌，單純手術(shù)術(shù)后5年生存率僅為20.6%～34.0%[6,7]。為增加中晚期食道癌的手術(shù)切除率,減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，改善患者預(yù)后，針對(duì)局部中晚期食道癌的綜合治療手段已成為目前臨床研究的重點(diǎn)[8]。目前食道癌術(shù)前新輔助化療聯(lián)合胸腔鏡手術(shù)治療技術(shù)逐漸被多數(shù)醫(yī)師所認(rèn)可。

術(shù)前新輔助化療于20世紀(jì)80年代被提出，其目的為術(shù)前應(yīng)用化療藥物減輕腫瘤負(fù)荷，消除和控制可能存在的微小轉(zhuǎn)移灶[9]，使患者到達(dá)腫瘤降級(jí)或縮小腫瘤的效果，提升手術(shù)切除率，減低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移幾率[10]，有效延長(zhǎng)患者術(shù)后生存時(shí)間[11]，提高術(shù)后生存率[12]。和手術(shù)后再行常規(guī)化療相比，術(shù)前新輔助化療因腫瘤的完整性未被破壞，藥物可以更好的到達(dá)腫瘤組織內(nèi)部，提高局部藥物濃度，進(jìn)而使腫瘤細(xì)胞凋亡，縮小腫瘤體積，增加腫瘤手術(shù)切除機(jī)會(huì)，因術(shù)前化療藥物可作用于患者全身，可以預(yù)防術(shù)后微小病灶因手術(shù)創(chuàng)傷，術(shù)后免疫力下降，腫瘤抑制解除等原因所造成的轉(zhuǎn)移播散，有效的降低術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率[13]。另外有研究表明術(shù)前新輔助化療可以使患者耐受化療的程度更好，且不良反應(yīng)較術(shù)后更少，可顯著提高化療效果[14,15]。目前食道癌術(shù)前新輔助化療方案仍無(wú)同一標(biāo)準(zhǔn)，傅建華[16]推薦術(shù)前化療方案為 2 個(gè)周期的含鉑類的兩藥聯(lián)合方案。目前臨床上常用的新輔助化療方案包括鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶、鉑聯(lián)合紫杉醇類等。紫杉醇以較好的抗腫瘤活性已廣泛用于食道癌的化療中，并且取得良好效果，并且紫杉醇相比其他的化療藥物聯(lián)合鉑類應(yīng)用具有較低的血液毒性。并于多種惡性腫瘤疾病的術(shù)前新輔助化療中，并取得了明確的效果，有研究表明對(duì)于局部晚期食道癌，術(shù)前實(shí)施紫杉醇+鉑類化療，聯(lián)合手術(shù)切除，更易切除腫瘤，提高患者生存率[17]。

研究表明新輔助放化療聯(lián)合手術(shù)較單純手術(shù)可顯著延長(zhǎng)局部晚期食道癌生存率，且新輔助化療較單純手術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療相比可有效提高手術(shù)切除率，且不良反應(yīng)在可接受范圍內(nèi)[18]。Van Hagen等[19]研究表明新輔助化療聯(lián)合MIE 術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率較單純手術(shù)未見顯著增加，證明了新輔助化療用于食道鱗癌的安全性可保障。但目前對(duì)于新輔助化療后手術(shù)最佳時(shí)間間隔仍存在爭(zhēng)議，目前普遍認(rèn)可觀點(diǎn)為應(yīng)在新輔助化療后早期行手術(shù)，Chiu等[20-22]研究顯示新輔助化療后8周內(nèi)手術(shù)較8周后手術(shù)效果更佳。而研究表明較長(zhǎng)的新輔助化療后等待時(shí)間間隔，不能更好的提高患者的生存率，反而進(jìn)一步增加了術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率[23]，由于化療藥物在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)誘導(dǎo)腫瘤組織及周圍淋巴結(jié)局部水腫、滲出，瘢痕形成，纖維組織增生等反應(yīng)，從而增加了腫瘤游離及淋巴結(jié)清掃的手術(shù)難度[24]，局部水腫可增加術(shù)中滲出，減低電刀止血效果，使超聲刀工作時(shí)水霧增加，干擾手術(shù)視野，增加手術(shù)時(shí)間，而纖維組織增生、瘢痕形成則會(huì)使食道與周圍組織黏連，不易牽拉，而兩者同時(shí)存在更加劇了組織間隙不清，影響手術(shù)操作。而新輔助化療后手術(shù)時(shí)機(jī)選擇的不同，可能影響組織的修復(fù)過(guò)程，對(duì)胸腔部分手術(shù)產(chǎn)生影響。傅劍華等[25]認(rèn)為化療至手術(shù)間隔時(shí)間2～4周最佳。本試驗(yàn)中新輔助化療結(jié)束2周后行手術(shù)與新輔助化療結(jié)束4周后行手術(shù)相比，沒(méi)有明顯延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間及手術(shù)出血量，淋巴結(jié)清掃個(gè)數(shù)、術(shù)后各項(xiàng)指標(biāo)也無(wú)明顯差別。本試驗(yàn)中新輔助化療結(jié)束2周后行手術(shù)與新輔助化療結(jié)束4周后行手術(shù)相比術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及術(shù)后生存情況比較。2組手術(shù)術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率未見明顯差異(P>0.05)，說(shuō)明新輔助化療結(jié)束2周后行手術(shù)與新輔助化療結(jié)束4周后行手未對(duì)2組手術(shù)術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率未造成明顯影響。術(shù)后因時(shí)間限制隨訪1年，新輔助化療結(jié)束2周后行手術(shù)較新輔助化療結(jié)束4周后行手術(shù)在6個(gè)月、1年生存率均未見明顯差異(P>0.05)，說(shuō)明新輔助化療結(jié)束2周后行手術(shù)較新輔助化療結(jié)束4周后行手術(shù)未對(duì)2組術(shù)后6個(gè)月生存率、1年生存率造成明顯影響。但考慮到因時(shí)間限制，目前隨訪時(shí)間過(guò)短，樣品量較少等因素限制，結(jié)果可能存在誤差，后期會(huì)增加樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證2組數(shù)據(jù)。

本研究中新輔助化療結(jié)束2周后行手術(shù)較新輔助化療結(jié)束4周后行手術(shù)在MIE中胸部手術(shù)部分影響，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)后生存率等方面未見明顯差異，但臨床實(shí)踐中盡早手術(shù)可使患者能更早實(shí)施術(shù)后規(guī)范化治療，并且依從性更好，減輕患者等待時(shí)的心理負(fù)擔(dān)，可能會(huì)更有利于患者的術(shù)后恢復(fù)和管理。

綜上所述，2組不同手術(shù)時(shí)機(jī)的新輔助化療對(duì)胸腔部分手術(shù)、術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)后生存率影響相當(dāng)，但臨床實(shí)踐中新輔助化療結(jié)束2周后行手術(shù)患者依從性更好，心理負(fù)擔(dān)相對(duì)較小，能更快的接受術(shù)后規(guī)范治療，值得推廣。