炎癥性腸病合并原發性膽汁性肝硬化1例報道

黃盈瑜 黃繼英

（復旦大學附屬中山醫院青浦分院消化科 上海 201700）

炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）是一種病因尚不清楚的慢性非特異性腸道炎性疾病，包括潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩?。–rohn’s disease，CD），表現為腹痛、腹瀉、黏液膿血便、腸腔狹窄等，部分患者具有腸外表現。原發性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）是一種慢性自身免疫性疾病，其病理學特點是肝內中、小膽管上皮細胞變性壞死，導致肝內膽汁淤積，最終可發展為肝硬化，晚期PBC 需要進行肝移植治療，其發病機制尚不明確。目前IBD 合并PBC 的報道較少，現對上海多家醫院相繼收治的1例IBD 合并PBC 的病例報告如下。

病例資料患者女性，50歲，20 余年前無明顯誘因出現腹瀉，每日3 次左右，伴腹痛、里急后重感。2006年9月上海市閔行區某醫院的腸鏡檢查示：進鏡至橫結腸，所見結腸黏膜重度充血，潰瘍形成，表面有膿性分泌物，黏膜有大量黃豆大息肉樣增生。診斷UC 伴結腸多發性息肉，予柳氮磺吡啶類藥物治療，患者腹瀉次數仍逐漸增加，至2008年每日腹瀉最多可達30 次，為稀便，有黏液膿血，伴體重下降、腹脹。2009年7月至上海市靜安區某三甲醫院消化科就診，查血示白細胞3.04×109/L，血紅蛋白100 g/L，血小板51×109/L，糞隱血3+，丙氨酸轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）31 U/L，門冬氨酸轉移酶（aspartate transferase，AST）41 U/L，堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）624 U/L，γ-谷氨酰轉移酶（gamma-glutamyltransferase， GGT）407 U/L，乙肝表面抗原、丙肝抗體、甲肝抗體（-），抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）分型（+），細胞漿纖維型1∶320，抗線粒體抗體（antimitochondrial antibody，AMA）分型M4M9（-），抗中性粒細胞胞漿抗體（antineutrophil cytoplasimic antibody，cANCA）（+），蛋白酶抗體3（proteinase 3，PR3）（+），余自身免疫性抗體陰性。腹部B 超示：肝硬化，脾大；肝內增強回聲，少量腹水。腸鏡示：直腸至盲腸整個腸黏膜充血粗糙，結腸袋消失，大量散在不規則潰瘍及增生，上有白色滲出，質脆，易出血；回盲瓣變形，末端回腸距回盲瓣約5 cm 見小潰瘍。胃鏡示：食管靜脈曲張（中-重度）胃竇炎（充血滲出型，中度）。診斷為IBD 合并肝硬化。經惠迪、美卓樂、硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）口服治療后，患者腹瀉腹痛無明顯緩解。2011年7月至2012年11月，于該院行5 次類克300 mg 靜滴治療，輔以美卓樂8 mg（qd，po）+AZA 25 mg（qd，po），患者腹瀉便血較前略有好轉（6～7 次/日）。2012年1月，于該院復查腸鏡示：降結腸、乙狀結腸及直腸黏膜充血腫脹明顯伴淺潰瘍結節狀增生及假息肉形成；膠囊內鏡示：回腸黏膜見多發小潰瘍、縱行潰瘍形成，回腸黏膜充血糜爛潰瘍伴結節樣增生。繼續予艾迪莎+美卓樂+AZA 治療，因脾功能亢進、肝硬化進展，2012年10月起停用AZA。2013年9月，患者無明顯誘因下出現嘔血、便血、黃疸。 查肝功能示：ALT 23 U/L，AST 32 U/L，ALP 249 U/L，GGT 81 U/L。 B 超示：肝硬化、少許腹水、脾大。 小腸MRI 增強示：結腸可見節段性腸壁硬化，脾大。腸鏡示：末端回腸見散在口瘡樣潰瘍及息肉增生，所見盲腸、回盲瓣、全結腸黏膜粗糙，廣泛糜爛、潰瘍、增生病灶，以直腸和升結腸為著。予止血、抑酸、護肝和輸血等治療后，患者嘔血、便血、黃疸癥狀好轉。2014年8月，患者于復旦大學附屬中山醫院行同種異體原位肝移植術，術后病理示：（全肝）肝實質內部分膽管區小膽管增生，部分匯管區小膽管消失，可見少量淋巴細胞浸潤，未見漿細胞，結合病史，考慮原發性膽汁性肝硬化；肝內大膽管結石，伴膽管上皮輕度增生，BilIN 1 級，切緣未見癌累及，周圍肝組織結節性肝硬化G1S4，膽囊慢性炎伴羅-阿氏竇形成。術后診斷：原發性膽汁性肝硬化，肝移植狀態，IBD。肝移植術后予美卓樂、環孢素抗排異，患者確診為IBD 合并PBC。

既往史：小兒麻痹癥病史。否認煙酒史、長期服用中藥。 體格檢查：身高158 cm，體重38 kg，BMI 15.22 kg/m2，營養不良。全腹軟，劍突到下腹部正中可見約20 cm 手術縫合切口，無滲血滲液；肉眼可見腸型，位置不定。右腹部輕度壓痛，無反跳痛，肝肋下未及，脾左側肋下10 cm，質硬，邊緣光滑。移動性濁音陰性，腸鳴音活躍，7 次/min。右下肢遠端肌力Ⅳ級，余肌力Ⅴ級。

隨訪及后續診療：2016年12月，患者于中山醫院復查腸鏡示：結腸黏膜可見散在淺小潰瘍，表面覆有白色分泌物，距肛門55 cm 近脾曲，黏膜可見一新生物，突出于腸腔內，呈菜花狀，質脆，觸之易出血，診斷為IBD，降結腸近脾曲新生物。 PET/CT示：“結腸全程腸壁增厚、水腫伴腸周淋巴結FDG 代謝彌漫性增高，結合病史，炎性病變可能大，建議結合腸鏡病理。2017年7月，患者于楊浦區某三甲醫院普外科行結腸次全切除術（回-乙端側混合），術中見結腸多節段腸壁增厚，息肉樣增生改變，捫及質中腫塊形成致多部位腸腔狹窄明顯，腸壁僵硬，升結腸擴張明顯，乙狀結腸近端腸壁增厚，結腸系膜肥厚水腫。術后病理示：結腸低分化腺癌，成多灶性，部分為黏液腺癌，局部浸潤至腸周纖維組織中；伴多發性腺瘤，部分腺瘤癌變；周圍腸組織呈炎癥性腸病改變；兩端切緣及闌尾未見腫瘤累及；腸周淋巴結（4/4），腸系膜淋巴結（1/13）見癌轉移，腸系膜根部淋巴結（0/4）未見癌轉移。2018年1—5月，于該院普外科行術后行輔助化療6 次，方案：奧沙利鉑160 mg（qd，ivgtt）+ 卡 培 他 濱1000 mg/1500 mg（bid，po），期間因患者無法耐受足量化療，第2～4 次化療減量為奧沙利鉑130 mg（qd，ivgtt）+卡培他濱1000 mg/1000 mg（bid，po）?；熀蠡颊咭幝煽诜郎忱?.0 g（qid，po）治療IBD。便血情況明顯好轉，無肉眼血便，每日腹瀉6～7 次，有膿水樣便。

討論IBD 是一種系統性疾病，約5%～50%的IBD 患者會出現腸外表現[1］，包括皮膚、關節、眼、肝臟、肺等，累及肝膽系統的并發癥中，原發性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）最為常見，1.4%～7.5% 的IBD 患者在疾病過程中發生PSC，但IBD 合并PBC 較為罕見，國內罕有報道[2］，因此本例患者PBC 極易誤診為PSC。2015年我國PBC 診療共識[3］認為，符合下列3 個標準中的2 項即可診斷為PBC：（1）反映膽汁淤積的生物化學指標（如ALP）升高；（2）血清AMA 或AMA-M2 陽性；（3）肝臟組織病理學符合PBC。PBC 的病理學特征是肝內小膽管的非化膿性破壞性炎癥，小膽管進行性減少，進而發生肝內膽汁淤積、肝纖維化，最終可發展至肝硬化。PSC 多表現為膽道系統的纖維化改變，累及整個肝內外膽道系統，約5%～10% 的PSC 患者表現為孤立的小膽管病變，可具有膽管周圍洋蔥樣向心性纖維組織增生。本例患者ALP 升高、AMA 檢測陰性，肝臟病理學檢查示“肝實質內部分膽管區小膽管增生，部分匯管區小膽管消失，可見少量淋巴細胞浸潤，未見漿細胞”，PBC 診斷明確，肝臟病理學是與PSC 相鑒別的重要依據。

PBC 全球范圍內的發病率為0.9～5.8/10萬，患病率為40.2/10萬，發病呈現較大的地區差異性，北美和北歐最高，并有逐年增加的趨勢，女性多發[4］。我國對PBC 缺乏大規模流行病學調查。目前認為，PBC 是人體針對肝內膽管上皮細胞（biliary epithelial cell，BEC）的一種自身免疫性疾病，BEC上的Cl-/HCO3-離子交換蛋白2（anion exchanger 2，AE2）缺失，引起膽汁中的碳酸氫鹽減少，膽汁排出受阻，進而引起慢性膽汁淤積。而BEC 的細胞凋亡機制和參與的細胞免疫反應都會對黏膜穩態產生影響。肝硬化患者往往存在膽汁酸代謝障礙，引起腸道菌群過度增殖，腸道菌群產生的代謝物質和營養物質影響機體免疫系統[5］，這也可能是IBD 和PBC 病程相互影響的原因。

IBD 和PBC 都有遺傳易感性。全基因組關聯研究分析（Genome-wide associationstudies，GWAS）表明，HLA-Ⅱ類基因與PBC 具有強相關性，但具體位點存在種族和地區差異[6］。歐洲和意大利的研究表 明，HLA-DRB1*08、HLA-DRB1*13、HLADRB1*14 和DPB1*03：01為PBC 的易感基因，在日本、中國等亞洲國家則缺少這些基因是PBC 易感基因的數據。有超過20 種非HLA基因多態性位點與PBC 發病相關，其中不少基因也與IBD 發病相關。根據Tanaka 等[7］統計，不論在歐洲、北美還是亞洲人群中，IL7R、MAP3K7IP1/RPl3、SYNGR1都與IBD 和PBC 同時發病相關，是IBD 和PBC 共同的易感基因；在歐洲及北美人群中，MMEL1、TNFRSF14、DENND1B、IL1RL2/IL1RL1、DGK Q、LOC285626/IL12B、TNFAIP3、ELMO1、IRF5、TNFSF11、 CLEC16A、 SOCS1、 IRF8、 IKZF3-ORMDL3、TYK2、MAP3K7IP1與IBD 和PBC 同時發病相關，TNFSF15僅在亞洲人群中與PBC 和IBD 同時發病相關。由此可見，亞洲人群中IBD 和PBC 共同易感基因位點較歐洲及北美人群少，這可能是亞洲罕見IBD 合并PBC 病例報道的原因，而PBC 的發病率和易感基因呈現地區性差異，則說明環境因素（微生物感染、日光、化學物質等）會改變機體的免疫耐受力。

本例患者病程長、病情復雜，IBD 病程中既出現了傾向于UC 表現的黏液膿血便和廣泛的黏膜損傷，也出現了傾向于CD 表現的回盲部縱行潰瘍和腸腔狹窄，還出現了腹水、脾大、食管靜脈曲張、上消化道出血等肝硬化并發癥。IBD 合并PBC 的患者較未合并PBC 的患者治療難度更大，主要體現在3 個方面：（1）PBC 進展引起肝功能受損、脾功能亢進，患者白細胞計數下降，出現粒細胞減少癥，因AZA 等IBD 基礎藥物可能加重肝功能不全及粒細胞減少癥而無法繼續使用，本例患者就因脾功能亢進自2012年10月起停用AZA；（2）PBC 進展至失代償期，患者出現一系列并發癥，如腹水、上消化道出血、肝性腦病等，影響患者生活質量，從而影響IBD的恢復和預后，本例患者病程中出現食管胃底靜脈曲張、消化道出血、黃疸、納差，影響患者進食和腸道功能修復；（3）IBD 合并PBC 患者文獻報道較少，缺乏臨床用藥經驗。本例患者PBC 經內科保守治療效果欠佳，最終行肝移植治療。

PBC 的自然史有4 個階段[3］，即臨床前期、無癥狀期、癥狀期、失代償期，PBC 診療共識推薦對出現肝臟酶學異常的患者立即開始熊去氧膽酸（ursodeoxycholicacid，UDCA）治療，可能改善PBC預后，降低病死率和肝移植需求。因此，臨床醫師在評估IBD 病情時應常規檢查血常規、肝功能、腹部B 超、胃鏡、抗線粒體抗體，早期發現PBC 傾向，必要時行肝臟穿刺明確肝功能損害原因。如患者臨床疑似PBC，盡早給予UDCA 治療，并在6 個月后評估UDCA 的生物化學應答，如治療效果欠佳，應更換布地奈德、貝特類降脂藥、奧貝膽酸，或開始肝移植準備。

作者貢獻聲明黃盈瑜 病例收集，論文撰寫。黃繼英 論文指導和修改。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。