自身免疫性腦炎14例臨床診治分析

王 新,肖洪波

0 引言

自身免疫性腦炎 (Autoimmune encephalitis，AE)是由一系列自身抗體或免疫細胞所介導，局部或廣泛的中樞神經系統受累的，以反復性癲癇發作為主要臨床特征的疾病[1-2]。AE的治療目前仍以病因治療、對癥治療及支持康復治療為主。因該病預后良好，一線藥物治療有效率高，復發率較低，故目前長期抗免疫藥物治療尚未被患者普遍接受及推廣。本研究回顧性分析了14例自身免疫性腦炎的病例，并結合文獻進行討論，期望為臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年8月至2018年8月我院神經內二科收治的自身免疫性腦炎的病例。納入標準：①2017年中華醫學會神經病學分會公布的《中國自身免疫性腦炎專家共識》診斷標準[3]；②患者血清或腦脊液有1項或多項抗神經元抗體陽性；③在我院住院診治，并且能夠獲得真實回訪預后信息。排除標準：自身免疫性腦炎相關抗體化驗陰性者。

1.2 方法 收集患者的基本信息資料(性別、年齡)、主訴、實驗室檢查(包括腦脊液常規、生化、血清或腦脊液自身免疫性腦炎抗體)、是否合并腫瘤或其他免疫性疾病、影像學特點、腦電圖特點等資料；有認知功能障礙者，采用MMSE量表進行評估；使用改良的Rankin量表評估預后情況；AE抗體檢測全部由廣州金域醫學檢驗公司負責，腦脊液及血清AE抗體檢測標準為組織細胞的間接免疫熒光法，血清副腫瘤抗體采用免疫印跡和間接免疫熒光法雙重檢測標準。

2 結果

2.1 患者基本資料分析 14例患者中男9例，女5例；發病年齡36～85歲，平均56歲；病例包括二縮氨酸相似蛋白-6 (DPPX)腦炎4例，抗 γ-氨基丁酸B型受體(Gamma aminobutyric acid type B receptor，GABABR)腦炎4例，抗富含亮氨酸膠質瘤失活蛋白1 (Leucine-rich glioma-inactivated，LGI1)腦炎6例。

2.2 臨床表現 14例患者均呈急性或亞急性起病，以亞急性起病為主要發病形式，絕大部分發病前無明顯誘因，其中3例在發病前1周左右出現低熱、頭痛的可疑前驅癥狀；12例以癲癇發作為首發癥狀，且合并有不同程度的精神行為異常、記憶力障礙，11例還伴隨其他癥狀：2例有意識障礙昏迷，1例有言語障礙，4例頑固性低鈉血癥，1例心律失常，以Ⅲ度房室傳導阻滯為主。

2.3 實驗室檢查 4例出現較難糾正的持續性低鈉血癥，均為LGI1腦炎；2例腦脊液壓力輕度增高(180～220 mmH2O)，4例腦脊液白細胞計數增高(10×106/L～100×106/L)，均以淋巴細胞升高為主；6例腦脊液蛋白輕度升高(0.46～0.54 g/L)，糖、氯化物均在正常范圍內。5例腦脊液LGI-1抗體(+)，同時血清LGI-l抗體(+)；3例血清DPPX抗體(+)，但腦脊液DPPX抗體(-)；4例血清GABAR抗體(+)，腦脊液GABAR抗體(+)。14例腦脊液培養涂片、腦脊液病毒檢測(單純皰疹病毒、EB 病毒和巨細胞病毒)和梅毒檢測結果均為陰性。

14例患者中，4例完成副腫瘤抗體(抗 Yo、Hu、Ri、CV2、兩性蛋白和 PNMA2 抗體)的檢測，結果均為陰性。另有 4 例存在其他免疫抗體陽性，均為女性，包括抗核抗體陽性1例，抗β2糖蛋白1抗體陽性2例(其中1例同時合并抗心磷脂抗體陽性)，血清T3/T4/TSH指標正常，但抗甲狀腺球蛋白抗體異常升高者1例。

2.4 影像學特點 9例未見明顯異常影像學信號(其中4例為DPPX腦炎，4例為LGI1腦炎，1例為GABAR腦炎)，2例在顳葉內側及海馬部位異常信號(見圖1、圖2。1例LGI1腦炎，1例為GABAR腦炎)；2例在皮層出現多發性異常信號(2例均為GABAR腦炎)，1例在枕葉、頂葉、額葉出現異常信號(LGI1腦炎)。住院期間，14例患者均完成胸部CT平掃檢查，1例提示小細胞肺癌，前縱隔惡性腫瘤，并完成病理證實；1例患者在1年隨訪過程中發現小細胞肺癌并多發轉移(上述2例肺癌患者均為GABAR腦炎)；1例DPPX腦炎患者由于發病期間出現全程肉眼血尿，完善腎臟CT增強提示腎癌，病理類型：腎透明細胞癌。其余患者均未發現腫瘤性病變。

圖1 LGI1腦炎患者頭部磁共振DWI：右側海馬區異常信號

圖2 GABAR腦炎患者磁共振T2W左側海馬區異常腫脹信號

2.5 腦電圖特點 異常腦電圖9例，正常5例(1例為DPPX腦炎，1例為GABAR腦炎，3例為LGI1腦炎)。其中 4例患者主要表現為慢活動增多，基本節律減慢，一側蝶骨電極偶可見棘慢波，可局灶性累及海馬區(見圖3)；3例患者檢查期間發現癇性發作波，主要在額區、顳葉、枕區出現發作性的尖慢波、棘慢波；2例患者腦電圖輕度異常，出現全導聯彌漫性慢波節律，但未出現放電波形。5例患者基本節律正常，偶見低波幅15～20 c/s快波。

圖3 GABAR腦炎患者出現的動態腦電圖：左側海馬區棘慢波

2.6 治療及隨訪

2.6.1 免疫治療 丙種球蛋白(IVIG)、激素治療。丙種球蛋白常規使用劑量為0.4 g/(kg·d),常規連續靜脈滴注5 d，靜脈滴注間隔12 h以上；甲基潑尼松龍500～1 000 mg/d，連續靜脈滴注3～5 d，2次間隔12 h以上，之后逐漸減量至停用。研究對象中，1例DPPX抗體陽性的女性患者拒絕激素及免疫球蛋白治療，只單純接受抗癲癇藥物治療；另外3例抗DPPX抗體陽性的患者激素治療緩解癥狀良好，均未接受免疫球蛋白治療，只接受激素沖擊及抗癲癇藥物治療，其中發現腎癌患者在改善癥狀后選擇手術治療；1例GABAR抗體陽性患者因經濟原因未接受免疫球蛋白治療。其他患者在急性期或亞急性期均接受了糖皮質激素沖擊聯合免疫球蛋白治療，同時進行抗癲癇、控制精神癥狀等對癥治療。其中1例LGI1腦炎患者因病情嚴重，并逐漸進展加重，多次使用免疫球蛋白沖擊治療。

2.6.2 癲癇癥狀的控制 14例患者中，12例有癲癇發作，均使用抗癲癇藥物對癥治療。抗癲癇藥物依次是開浦蘭、曲萊、德巴金。其中開浦蘭治療6例，曲萊和德巴金治療各1例；聯合用藥 4例，其中3例聯用曲萊與開浦蘭治療，1例聯用德巴金與曲萊治療。

2.6.3 精神癥狀的控制 4例出現精神行為異常，2例予奧氮平治療，1例予喹硫平治療；出現認知功能障礙2例，給予鹽酸美金剛治療。

2.6.4 隨訪結果 3例患者在隨訪中死亡，2例GABAR腦炎患者死于肺癌，1例LGI1腦炎患者因心律失常猝死。其余11例患者隨訪6個月及以上，臨床癥狀有所緩解，尤其癲癇發作情況改善明顯。10例患者預后良好(mRS≤2分，71.5%)，其中4例DPPX抗體陽性腦炎患者無任何癥狀(mRS=0分,21%)，2例LGI1腦炎患者復發，1例多次免疫球蛋白沖擊拒絕免疫抑制劑使用，1例激素沖擊2次，并長期口服免疫抑制劑環磷酰胺，2例患者中度殘疾，致殘原因為認知障礙(mRS3分，MMSE:12分,14.2%)。

3 討論

自2007年以來，與突觸蛋白的自身抗體相關或抗神經元細胞表面信息表達的腦炎相繼被報道，其中抗 N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)腦炎最常見，以青少年為主。其次為LGI1腦 炎、GABABR腦炎、抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體 (α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionate receptor，AMPAR)腦 炎 和抗 接 觸 蛋 白 相 關 蛋 白 2受體(Contactin-associated protein-like2，CASPR2)腦炎。DPPX腦炎尚未發現臨床報道,可能與病例較少，無明顯臨床特征有關。

自身免疫性腦炎發生的抗原主要分布于神經元細胞表面，可導致可逆性神經功能缺損。該類疾病通常為急性或亞急性發作，主要癥狀為癲癇樣發作、意識水平和認知功能喪失、精神行為異常等。部分患者可有發熱、頭痛等前驅感染癥狀。根據被激活神經元抗體表達不同，有以下幾種常見類型[4-5]：①抗NMDAR腦炎：占比80%，以兒童、青少年多見，是目前發現的最主要的一種類型，但本研究未見此類型，考慮與患者年齡相關。②邊緣性腦炎：以意識內容喪失、癲癇樣發作為主要臨床表現，動態腦電圖與影像學證實存在邊緣系統異常表現。此類型中老年多見，一般不出現前驅感染癥狀，抗LGI1抗體、抗GABABR抗體、抗AMPAR抗體相關的腦炎屬于此類型。③其他：包括抗二肽基肽酶樣蛋白(DPPX)抗體相關腦炎、莫旺綜合征、抗多巴胺2型受體抗體相關基底腦炎(D2R)、抗γ-氨基丁酸A型受體(GABAAR)抗體相關腦炎、抗lgLON5抗體相關腦炎、伴有強直與肌陣攣的進行性腦脊髓炎(PERM)等，屬于臨床少見類型。

DPPX屬于絲氨酸蛋白酶的脯氨酰-寡肽酶家族，其抗體是一種細胞表面鉀離子通道輔助蛋白，它在表達中缺少酶的活性，DPPXmRNA在大腦、腎臟、卵巢、前列腺、睪丸中檢測到，故常伴隨出現腦部癥狀，血尿、生殖系統和消化系統腫瘤等表現，查閱文獻只有個例報道。本研究4例患者中，1例男性患者發現腎癌，手術治療后病情穩定；1例女性患者癲癇控制良好，半年內癲癇藥物停用，至今無癲癇復發，其余2例無明顯異常發現。此抗體陽性腦炎患者認知功能受累極少，發病時有激惹、精神癥狀，但激素治療可快速改善，均未使用免疫球蛋白治療，預后良好，幾乎無后遺癥表現。此類疾病只在血清中檢測到相關抗體陽性，腦脊液中均未發現其陽性抗體表達，可能與該抗體缺少酶的活性及其異構體的不同糖基化結果表達差異相關，尚需要進一步分析收集證據。

LGI1蛋白主要在中樞神經系統表達,大部分分布在單側或者雙側海馬區,急性期病變影像學表現為頭磁共振的 T2W、FLAIR 序列出現雙側或者單側海馬區異常高信號。恢復期病變影像學表現為異常信號亮度減低，1年左右出現海馬體積萎縮或局部硬化表現。難治性癲癇發作常出現在此種類型腦炎，部分嚴重者發展為癲癇持續狀態，均與此抗體的表達分布、形態變化相關。另有相關研究發現,LGI1 抗體腦炎患者合并存在低鈉血癥的占比在60%左右[3],可能與下丘腦和腎臟共同表達 LGI1 有關。本組6例患者中4例合并難以糾正的低鈉血癥，經免疫球蛋白及激素聯合治療后血鈉有所恢復。也有臨床患者化驗出低鈉血癥，但無明顯低鈉血癥臨床表現，容易被臨床醫生忽視，因此，無特殊臨床癥狀的持續難以糾正的低鈉血癥患者，臨床醫生應警惕此類疾病的可能。也有 LGI1抗體腦炎患者伴隨低鉀血癥的臨床報道[6],分析可能與 LGI1 蛋白通過在突觸前膜 A 型鉀離子通道β亞單位時，使該通道功能喪失,抗體與 LGI1 結合后導致其功能喪失，最終使鉀通道激活后快速關閉有關[7]。查閱文獻，LGI1 抗體腦炎20%～30% 的患者存在合并惡性腫瘤,本研究6例患者均未篩查出腫瘤，在隨訪過程中，發現1 例老年患者長期存在心律失常，以房室傳導阻滯為主，在系統免疫治療后病情完全緩解時突發Ⅲ度房室傳導阻滯猝死,其余5例預后均良好。

抗GABAB受體腦炎是邊緣葉腦炎比較少見的類型之一。GABAB受體是抑制性突觸蛋白，屬于G蛋白偶聯受體，大部分表達在腦和脊髓，廣泛存在于顳葉內側(主要在海馬區)、半球皮質、丘腦和小腦，主要影響人體情感與記憶功能。抗GABAB 受體抗體與相應受體結合后，會對其功能造成破壞。患者首發癥狀均為癲癇樣發作，本病突出特點為難治性癲癇和癲癇持續狀態，患者同時伴隨意識內容程度喪失和精神行為障礙等臨床癥狀[7-9]。本研究的4例患者中，有3例患者動態腦電圖示單側顳葉局灶或多灶性皮層出現慢波，1例有癲癇發作癥狀，但腦電圖未見異常發作波，可能與本院提供的為針極腦電圖，而非蝶骨電極腦電圖，未能發現深部腦組織發電過程有關。頭部磁共振發現單側顳葉內側、多灶性皮層T 2 WI/T 2 FLAIR高信號異常變化，與文獻報道一致[10]。本研究中2例(50%)患者于神經癥狀出現之后發現肺癌，證實為小細胞肺癌，與國內文獻報道比例相符合[11]，此2例患者在免疫球蛋白聯合激素治療后癲癇發作癥狀才逐漸控制，但認知功能下降改善不明顯，最終均死于肺癌呼吸衰竭。

根據2017年《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》的結論，AE的治療原則主要包括一線、二線免疫治療、病因治療、對癥治療(包括抗癲癇藥物治療和抗精神癥狀治療)，盡可能詳盡篩查腫瘤因素、支持康復治療等。針對抗癲癇藥物篩選原則，文獻報道推薦單藥治療為首選，以新型抗癲癇藥物為主，對一些難治性癲癇患者直接推薦聯合用藥。但在抗癲癇藥物反應效果較差或者無效時，截止目前為止尚無研究或者文獻證明AE的癲癇發作不需要抗癲癇藥物治療[12]。癲癇持續狀態的一線藥物仍然以地西泮靜注或咪達唑侖肌肉注射為主，效果欠佳可以聯用丙泊酚麻醉類藥物；二線藥物包括靜滴丙戊酸鈉，注意監測血藥濃度；恢復期AE患者一般不推薦長期抗癲癇藥物使用，監測動態觀察腦電圖變化及疾病癥狀改善程度，具體情況具體分析[13]。文獻報道抗LGI1腦炎患者在使用卡馬西平或奧卡西平抗癲癇治療時，可能誘發或加重低鈉血癥或者低鉀血癥，需特別注意，動態監測離子變化及動態心電圖變化，注意預防心源性猝死[14-15]。

綜上所述，臨床主訴癥狀為癲癇樣發作、記憶力減退、精神行為障礙的患者要考慮該病的可能，鼓勵患者盡早同時完善血清和或腦脊液抗GABAB受體抗體化驗，早期診斷此類疾病；治療上，單純抗癲癇藥物治療效果不佳或者無效，需結合抗免疫治療共同作用；同時，應盡可能完善惡性腫瘤篩查。