靜息態低頻振幅異常對精神分裂癥患者識別研究

蔡秋藝，陳昱璨，李建林，趙正凱，王燕

精神分裂癥(schizophrenia，SZ)是一種多因素導致的嚴重精神障礙,臨床常表現為情感、思維以及行為異常,精神活動與環境不協調[1]。然而SZ患者在進行常規磁共振檢查時通常沒有任何顯著的異常，因此我們無法通過常規的磁共振檢查來對該疾病進行確診。

隨著檢查技術的進步，功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)技術被應用于腦科學的研究，該技術通過監控大腦血流量的改變來研究腦功能的改變。其中低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)作為一種功能性指標已被用于探索神經精神疾病靜息態區域腦活動，ALFF通過檢測特定低頻范圍(0.01～0.10 Hz)內自發血氧水平依賴信號波動的局部同步總功率反映該腦區局部活動的強弱[2,3]，從而探討精神疾病患者腦功能的改變[4]。先前研究發現SZ患者中央后小葉、中央旁小葉ALFF明顯降低，在雙側尾狀回、額內側上回ALFF顯著增加[4]。此外，隨著機器學習研究的發展，越來越多的研究致力于通過機器學習算法尋找精神疾病的生物標記[5,6]。目前已有多種差異指標應用于SZ患者的識別[7,8]，但尚未有報道使用ALFF差異單獨作為識別SZ患者的研究。

綜上，本研究以SZ患者為研究對象，探究SZ患者組ALFF與健康對照組的組間差異，研究該差異能否識別SZ患者，并探索該差異作為SZ特異性生物標記的可能性。

1 對象和方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性研究，所用數據是由卓越生物醫學研究中心(Center of Biomedical Research Excellence，COBRE)提供的，該研究是在新墨西哥大學健康科學中心人類受試者研究審查委員會(Human Subjects Research Review Committee，HRRC)審查和完全批準后進行的。包括72位SZ患者(58名男性，18～65歲)和74位年齡性別相匹配的健康對照志愿者(51名男性，18～65歲)。兩組入組人員的一般資料對比，差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.1.1 精神分裂癥患者組

納入標準：SZ患者組所有患者均符合《美國精神障礙診斷與統計手冊》第四版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition,DSM-Ⅳ)中關于SZ的診斷標準，均接受多種抗精神病藥物治療(1個月內無藥物變化)。

排除標準：①患有器質性疾病及其他精神疾病；②5 min以上意識喪失的腦外傷；③智力遲鈍；④近期藥物濫用或依賴史；⑤一生中有一次以上的抑郁發作史，近6個月內有抑郁或抗抑郁藥使用史，一生中抗抑郁藥使用史1年以上。且所有參與者在掃描前至少1小時內沒有吸煙。

1.1.2 健康對照組

納入標準：健康對照組所有志愿者經體格檢查確認健康，無精神疾病家族史。

排除標準：符合DSM-Ⅳ軸I精神障礙診斷標準的任何精神疾病或有精神障礙家族史；其余同SZ患者組排除標準。

所有受試者均完成了韋氏成人閱讀測驗(Wechsler Test of Adult Reading，WTAR)、韋氏智力簡表(Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence，WASI)、煙堿依賴法格斯特羅姆測驗(Fagerstrom Test for Nicotine Dependence，FTND)和尿藥篩查。此外，采用陽性和陰性綜合征量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)、卡爾加里抑郁量表(Calgary Depression Scale)和臨床整體印象量表(Clinical Global Impression，CGI)對SZ患者進行評分。

1.2 數據處理

使用數據處理助手軟件包(http://www.restfmri.net)對功能圖像進行預處理，步驟如下：①去除前10個時間點；②時間層校正及頭動校正，剔除水平移動大于3 mm或旋轉移動＞3°的被試,本步驟未排除受試者；③fMRI數據配準到3D T1WI模板上,標準化到標準空間；④以FWHM為6 mm的平滑核進行空間平滑；⑤減小低頻漂移的趨勢(0.01～0.10 Hz)；⑥回歸協變量，包括Friston 24運動參數[9]，白質信號和腦脊液信號；⑦削峰，在3dDespike中實現(http://afni.nimh.nih.gov/afni)[10]。

靜息態ALFF采用DPARSF軟件計算：①對每個體素的時間序列進行快速傅里葉變換，將時域信號轉換為頻域信號以得到功率譜；②對功率譜進行開方運算，得到信號的振蕩幅度；③計算0.01～0.10 Hz內每個體素的功率譜平均值：④對全腦所有體素的功率譜平均值進行標準化，即得到ALFF值。

1.3 統計分析

采用SPM軟件對SZ患者組和健康對照組的ALFF數據進行雙樣本t檢驗，年齡性別等變量被當作協變量送入統計模型。結果用GRF(體素水平P＜0.001,簇水平P＜0.05)校正，得到差異有統計學意義的區域。

選取兩組間差異腦區的頂點坐標，以6 mm為半徑畫ROI，提取該區域的平均值。以此為特征，構建線性SVM分類器，采用留一交叉驗證的方法來計算模型的分類準確度。Golland等[11]提出的置換檢驗可用來評估得到的分類準確率是否具有統計顯著性。同時，我們計算和這些差異區域的ALFF的平均值，與臨床量表(IQ，PANSS等)之間的皮爾遜相關系數。

2 結果

2.1 人口統計學與心理測量結果

如表1所示，SZ患者組與健康對照組在年齡、受教育年限及父母受教育程度差異無統計學意義(P＞0.05)，兩組在智商(IQ)上差異具有統計學意義(P＜0.05)，表明SZ患者存在認知缺陷。表2為SZ患者組臨床特點。

表1 精神分裂癥患者組與健康對照組在人口學和量表得分的差異比較

表2 精神分裂癥患者組的臨床特點

2.2 ALFF的組間差異

相對于健康對照組，SZ患者組的患者ALFF值增高的腦區包括右側梭狀回、左側顳下回、左側內側額上回、左側尾狀核；ALFF值減低的腦區包括雙側丘腦、右側中央后回(圖1，表3)。將上述存在差異腦區的ROI信號作為特征納入SVM分類器進行建模與分類，最終的分類準確度為73.13%，AUC=0.8491(圖2)，5000次置換檢驗顯示準確度與AUC的P值均＜0.05。差異區域的ALFF和臨床量表表現出顯著的相關性，表明這些區域ALFF的異常不依賴于癥狀嚴重程度，可能是與精分發病機制相關。

表3 精神分裂癥患者組與健康對照組ALFF存在顯著差異的腦區

圖1 精神分裂癥患者組與健康對照組比較ALFF存在顯著差異的腦區，紅色顯示為精神分裂癥患者組較健康對照組ALFF值增高有統計學意義的腦區，藍色顯示為精神分裂癥患者組較健康對照組ALFF值降低有統計學意義的腦區。深藍-淺藍、黃色-紅色對應t值從大至小。

圖2 支持向量機分類的ROC曲線

3 討論

本研究通過對SZ患者組與健康對照組的ALFF分析發現,SZ患者與健康對照相比存在多個ALFF異常的腦區。其中SZ患者ALFF顯著增高的腦區是右側梭狀回、左側顳下回、左側內側額上回、左側尾狀核；ALFF顯著降低的腦區是雙側丘腦及右側中央后回。這些結果證明了SZ患者存在自發活動異常的腦區。且通過機器學習模型的構建，證明了這些異常可以作為識別SZ患者的生物標記。

3.1 精神分裂癥患者ALFF增高的腦區

梭狀回被證明與面部識別和表情識別有關，先前的研究表明，梭狀回的自發活動增加可能會導致SZ患者幻視的增加，并產生一些知覺問題，且右側梭狀回較于左側梭狀回在感覺與知覺紊亂中發揮著更重要的作用[12，13]，這與本研究的發現一致。顳下回同梭狀回作用一致，均與物體和人臉的識別有關[14]。此外，顳葉功能改變與SZ的幻覺妄想癥狀有關[15]，顳下回ALFF的增加可能與幻覺的出現有關[16]。尾狀核和內側前額葉是SZ患者功能連接改變最明顯的區域[17-20]。其中內側前額葉是組成默認網絡(default mode network，DMN)的重要區域[21]。先前的研究表明SZ患者的默認網絡存在異常，我們的研究與既往報道一致[22-24]。默認網絡被認為與心理狀態以及情緒處理任務相關，默認網絡的自發活動增加可能與過度的自我參照以及注意力和工作記憶的障礙有關[25]。

3.2 精神分裂癥患者ALFF下降的腦區

丘腦作為大腦生理活動的重要節點在信息處理中起著關鍵的作用，同時丘腦也是構成SZ的功能和結構通路的一部分[26-28]。先前已有研究表明SZ患者丘腦與其他腦區的功能連接減少[29]。丘腦自發活動的異常與SZ患者認知障礙癥狀出現相關[30，31]。中央后回屬于初級軀體感覺運動皮層[32]。Wang等[4]研究發現中央后回ALFF降低，且該腦區自發活動的異常與SZ患者認知障礙有關，本研究結果與該研究一致。

3.3 差異特征表現出較好的區分能力

本文進一步利用這些差異區域的ALFF值，構建分類模型，看這些區域的ALFF值能否很好地區分出SZ患者和健康對照。結果發現以此構建的特征能夠較好地區分健康對照和SZ患者(分類準確度73.13%，AUC=0.8491)，較高的AUC表明模型具有較好的可靠性。分類準確度較低的原因可能有兩方面：第一，構建模型的樣本數較小，后續訓練樣本增加之后，模型的性能可能會進一步提升；第二，精分表現出結構功能等多模態的異常。研究證明SZ患者在皮質-小腦-紋狀體-丘腦回路存在功能連接的異常[33]，與本文研究一致。此外，SZ患者不僅表現出功能的異常，還表現出結構的異常，SZ患者灰質體積在外側前額葉皮質、顳外側皮質、顳極和腦島等部位降低[34]。融合多模態特征構建分類模型，一直是神經影像研究領域的難點和熱點。僅依靠單一模型，分類準確度有限，我們接下來的研究將融合結構和功能特征構建模型，得到分類性能更好的模型。

本研究發現，SZ患者靜息態下存在包括默認網絡在內的多個腦區的功能活動的異常，SZ患者在早期階段可能已出現紋狀體-丘腦-默認網絡環路的異常。而SZ患者認知障礙及幻覺的出現可能與這些腦區的功能異常有關，這些腦區的ALFF異常可以為SZ患者的診斷提供依據。且以差異腦區為分類特征進行機器學習得到了較好的分類效果，提示差異結果可作為識別SZ患者的可能標記物。

本研究為橫斷層面的研究，不能對經過藥物治療的SZ患者做出評估，因此還需要進一步的研究，進行隨訪或納入治療緩解后的實驗組，以期對SZ患者診斷、治療及預后評估提供依據。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。