烏靈膠囊聯合奧拉西坦治療阿爾茨海默病臨床觀察*

付玉忠，佟久芬，狄麗麗，張 靜，劉秀花

（開灤精神衛生中心，河北 唐山 063001）

阿爾茨海默病（AD）屬隱匿性神經性退化疾病，具有進行性發展的特征，且隨著我國老齡化進程的加快，其發病率逐年上升。多數患者表現出精神行為異常、生活自理能力下降等癥狀，嚴重者甚至出現行動困難、大小便失禁等[1-2]，認知功能障礙是最常見的表現。奧拉西坦是目前常用治療藥物，其通過結合谷氨酸受體，改善記憶力和智力，但單獨應用毒副作用顯著，患者依從性差，從而影響療效[3]。臨床主張對AD 進行綜合治療，從中醫角度分析[4]，認知功能障礙屬“健忘”“癡呆”“郁癥”等范疇，因風、血、火、氣等相互作用，患者出現神志改變、語言障礙等表現。烏靈膠囊是由烏靈菌粉經現代工藝制成的純中藥制劑，適用于臨床認知障礙類疾病的治療。本研究中探討了烏靈膠囊聯合奧拉西坦治療AD 的臨床療效，以及對患者認知功能的改善效果。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《神經病學》中AD 相關診斷標準[5]；經CT 及MRI 等影像學檢查確診；睡眠障礙、興奮、行為紊亂等精神行為障礙顯著；年齡大于60 歲。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

排除標準：合并嚴重軀體疾病；過敏體質；內分泌系統紊亂；合并其他神經性疾病；入組前1 個月曾接受類似藥物治療。

病例選擇與分組：選取我中心2018年7月至2019年1月收治的AD 患者84 例，按隨機數字表法分為對照組和研究組，各42 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=42）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n=42）

1.2 方法

兩組患者均接受控血壓、調血脂、降血糖等基礎治療，并予奧拉西坦膠囊（湖南健朗藥業有限責任公司，國藥準字H20030037，規格為每粒0.4 g）口服，每次0.8 g，每日2 次。研究組患者加服烏靈膠囊（浙江佐力藥業股份有限公司，國藥準字Z19990048，規格為每粒0.33 g），每次3 粒，每日3 次。兩組均持續治療6 個月。

1.3 觀察指標與療效判定標準

認知功能評價：采用簡易精神狀態檢查量表（MMSE）評估患者認知功能，該量表包括記憶力（3 分）、定向力（10 分）、計算力和注意力（5 分）、語言能力（9 分）4 個項目，滿分27 分，分值越高表明認知功能越好。

日常生活能力：采用Barthel 指數量表評估患者日常生活能力，該量表包括進食、穿衣、洗澡、如廁等10 項內容，每項滿分10 分，總分100 分，分值越高表明日常生活能力越強。

生活質量：采用阿爾茨海默病生活質量量表（QOL-AD）評估患者的生活質量，該量表包括記憶、生理健康、情緒、精神等13 個條目，采用Likert 5 級計分法，每項滿分5 分，總分65 分，分值越高表明生活質量越好。

血清炎性因子和Aβ1-42、Tau 蛋白：采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法測定超敏C 反應蛋白（hs-CRP）、白細胞介素1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和Aβ1-42、Tau 蛋白、P-tau181 蛋白水平。

療效判定[6]：根據阿爾茨海默病評估量表認知分量表（ADAS-cog）減分率[減分率=（治療前評分-治療后評分）/治療前評分×100% ]，將療效分為顯效（減分率≥20%）、有效（12%≤減分率＜20%）、無效（0≤減分率＜12%）和惡化（減分率＜0）。總有效=顯效+有效。

1.4 統計學處理

采用SPSS 20.0 統計學軟件分析。計量資料以表示，行t檢驗；計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2 至表5。兩組患者治療期間均未發現嚴重不良反應。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n=42]Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups[case（%），n=42]

表3 兩組患者認知功能、日常生活能力和生活質量比較（±s，分，n=42）Tab.3 Comparison of cognitive function，activities of daily living and quality of life between the two groups（±s，point，n=42）

表3 兩組患者認知功能、日常生活能力和生活質量比較（±s，分，n=42）Tab.3 Comparison of cognitive function，activities of daily living and quality of life between the two groups（±s，point，n=42）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。表4、表5 同。Note：Compared with those before treatment，* P ＜0.05，as well as Tab.4 and Tab.5.

對照組研究組t 值 P 值治療前16.13±3.1215.95±3.300.2570.798治療后18.11±2.16*21.32±2.25*6.6700.000治療前38.02±5.1437.86±5.020.1440.886治療后56.46±6.17*71.45±6.24*11.0700.000治療前25.14±3.5824.86±3.670.3540.724治療后47.14±4.51*54.79±4.47*7.8080.000 MMSE 評分 Barthel 指數量表評分 QOL-AD 評分組別

表4 兩組患者血清炎性因子水平比較（±s，n=42）Tab.4 Comparison of serum inflammatory factors levels between the two groups（±s，n=42）

表4 兩組患者血清炎性因子水平比較（±s，n=42）Tab.4 Comparison of serum inflammatory factors levels between the two groups（±s，n=42）

對照組研究組t 值 P 值治療前8.75±2.358.82±2.410.1350.893治療后6.75±1.82*5.21±1.35*4.4040.000治療前32.58±4.1533.02±3.920.5000.619治療后31.36±3.2528.76±3.31*3.6320.0001治療前6.58±0.416.49±0.381.0430.300治療后5.42±0.25*4.52±0.23*17.1700.000 hs-CRP（mg/L） IL-1β（ng/L） TNF-α（mg/mL）組別

3 討論

AD 患者常表現出記憶力減退、語言表達能力下降等臨床癥狀[7]。其兩大病理特征為神經原纖維因細胞Tau 蛋白過度磷酸化纏結，細胞外β 淀粉蛋白沉積形成老年斑[8-9]。奧拉西坦作為吡拉西坦類似物，具有恢復損傷神經細胞功能的作用，可促進磷酰乙醇胺和磷酰膽堿合成，穩定神經細胞膜結構和機能，可經血腦屏障刺激中樞神經通路，促進腦組織對葡萄糖的利用，增加大腦中蛋白質和核酸的合成，改善認知功能[10-11]。但奧拉西坦類藥物作用機制單一，只能改善部分癥狀。

表5 兩組患者Aβ1-42、Tau 蛋白和P-tau181 蛋白水平比較（±s，n=42）Tab.5 Comparison of Aβ1-42，Tau protein and P-tau181 protein levels between the two groups（±s，n=42）

表5 兩組患者Aβ1-42、Tau 蛋白和P-tau181 蛋白水平比較（±s，n=42）Tab.5 Comparison of Aβ1-42，Tau protein and P-tau181 protein levels between the two groups（±s，n=42）

對照組研究組t 值P 值治療前193.62±9.87195.12±9.85*0.1810.857治療后212.26±10.44*223.75±12.497.7390.000治療前227.46±10.57226.62±11.030.3560.723治療后221.25±8.43*138.25±9.04*43.5170.000治療前120.02±12.41119.84±12.530.0660.947治療后81.23±11.43*61.11±12.06*7.8470.000 Aβ1-42（ng/L） Tau 蛋白（ng/L） P-tau181 蛋白（pg/mL）組別

烏靈膠囊的主要成分為烏靈菌粉，具有補腎健腦、調節中樞神經機能、保護腦組織、改善記憶障礙等多種功效。程記偉等[12]的研究顯示，烏靈膠囊與西藥聯時可發揮協同增效作用，同時可緩解用藥副作用。

本研究結果顯示，研究組總有效率顯著高于對照組。分析原因可能為烏靈膠囊具有增加谷氨酸、γ-氨基丁酸腦攝取量的作用，同時促進神經遞質合成，增加其在大腦皮層中與受體結合的活性[13]。MMSE 是目前公認的評測認知功能的量表，本研究中，研究組患者治療后的MMSE 評分顯著高于對照組，且Barthel 指數和QOL-AD 評分均顯著升高，即患者的日常生活能力和生活質量提高。

AD 患者認知功能損害程度與Aβ1-42、Tau 蛋白和P-tau181 蛋白具有關聯性[14]。同健康人群相比，該類患者的Aβ1-42 水平較低，Tau 蛋白和P-tau181 蛋白水平升高。患者腦內Tau 蛋白磷酸化位點多，與微小血管結合性不好，易出現磷酸化。過度的磷酸化必然引發Tau 蛋白生理功能變化，不利于微管和微管蛋白結合，使神經細胞受損。過度表達的Aβ 誘導機體產生炎性反應、氧化應激和凋亡，凋亡細胞進一步促進Aβ 合成，最終導致認知障礙。本研究中，研究組患者的Aβ1-42、Tau 蛋白和P-tau181 蛋白水平均顯著改善。

Aβ 誘導的炎性反應可能是AD 發病和病情進一步發展的重要機制。hs-CRP，IL-1β，TNF-α 等是常用的反映炎性程度的指標。本研究中，研究組患者的hs-CRP，IL-1β，TNF-α 水平均顯著低于治療前，提示患者的炎性反應減少。謝燕等[15]在采用烏靈膠囊治療帕金森病伴抑郁的臨床研究中發現，烏靈膠囊不增加藥品不良反應，與本研究結論一致。

綜上所述，烏靈膠囊和奧拉西坦聯合治療AD，可顯著提高臨床療效，改善患者的認知功能，提高日常生活能力和生活質量，減輕炎性反應，升高Aβ1-42，降低Tau 蛋白和P-tau181 蛋白水平。