基于FAERS 的氫氯噻嗪相關(guān)非黑色素瘤皮膚癌事件數(shù)據(jù)挖掘研究*

陳韻西，張恩娟

（貴黔國際總醫(yī)院藥學(xué)部，貴州 貴陽 550001）

氫氯噻嗪（HCTZ）為臨床常用利尿藥、抗高血壓藥，主要用于治療高血壓，以及與心臟病、肝病或慢性心功能不全/ 心力衰竭相關(guān)水腫[1]。HCTZ 作為價廉的抗高血壓藥物廣泛用于臨床，具有良好的近期和遠(yuǎn)期療效[2]。同時，長期實踐表明，使用小劑量HCTZ針對無合并癥的輕、中度高血壓患者的效果和安全性較好。即使小劑量HCTZ 使用相對安全，毒性較低，但也有新的問題陸續(xù)被報道。加拿大衛(wèi)生部采用系統(tǒng)綜述和Meta 分析方法研究了HCTZ 和非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）之間的關(guān)聯(lián)性[3]。丹麥癌癥登記庫和國家處方登記庫的藥物流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，HCTZ 和NMSC之間可能存在累積的劑量依賴關(guān)系[1]。此前也有研究發(fā)現(xiàn)，光敏感性抗高血壓藥物HCTZ 和硝苯地平與唇癌發(fā)生率之間存在一定相關(guān)性[4]。來自美國佛羅里達(dá)州立大學(xué)Mohs 顯微手術(shù)中心皮膚科的報告稱，HCTZ 可能與皮膚癌風(fēng)險增加相關(guān)，其中終身鱗狀細(xì)胞癌超過20 處的患者被視為高危人群[5]，HCTZ 可能會增加唇癌風(fēng)險。但該類證據(jù)和病例樣本偏少，故有必要對HCTZ 與NMSC的相關(guān)性作進(jìn)一步研究。本研究中基于美國食品和藥物管理局（FDA）不良事件報告系統(tǒng)（FAERS）大數(shù)據(jù)開展數(shù)據(jù)挖掘和研究。FAERS 是旨在支持FDA 對藥品和治療性生物制品上市后監(jiān)測計劃的數(shù)據(jù)庫，包括FDA 收集的所有不良事件信息和用藥錯誤信息，因數(shù)據(jù)量大且對公眾免費開放，利用率較高。不良事件報告系統(tǒng)（AERS）是目前收集上市后藥品不良事件（ADEs）相關(guān)數(shù)據(jù)最有效的系統(tǒng)，國內(nèi)外也逐步形成了基于AERS 大數(shù)據(jù)的不良事件信號挖掘方法，應(yīng)用于藥品上市后的安全性監(jiān)測[6-8]。除藥品說明書、文獻(xiàn)報告之外，AERS 是藥品安全性研究的重要數(shù)據(jù)來源[9]。本研究中擬通過對FAERS 大數(shù)據(jù)進(jìn)行信號挖掘，進(jìn)一步探尋HCTZ 與NMSC 的關(guān)系，為臨床安全使用HCTZ 提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

1.1.1 藥品不良事件源數(shù)據(jù)

數(shù)據(jù)來源于FAERS，該數(shù)據(jù)以美國信息交換標(biāo)準(zhǔn)碼（ASCII）或可擴(kuò)展標(biāo)示語言（XML）形式存儲，按季度上傳，免費下載[10]。本研究中下載2004 第1 季度至2018年第4 季度共60 個季度的ASCII 數(shù)據(jù)，選擇個人信息記錄（DEMO）、不良事件記錄（REAC）、藥物使用記錄（DRUG）數(shù)據(jù)表進(jìn)行后續(xù)分析。

1.1.2 藥品名稱標(biāo)準(zhǔn)化系統(tǒng)

采用美國Vanderbilt 大學(xué)開發(fā)的Medex_UIMA_1.3.7 系統(tǒng)進(jìn)行藥品名稱標(biāo)準(zhǔn)化和RxNorm 編碼（RxCUI）[11]。

1.1.3 藥品不良事件編碼系統(tǒng)

FAERS 不良事件數(shù)據(jù)采用《ICH 國際醫(yī)學(xué)用語詞典》（MedDRA）首選語（PT），下載MedDRA 21.1 版，用于首選語（PT）、高位語（HLT）、高位組語（HLGT）、系統(tǒng)器官分類（SOC）編碼和語言漢化[12]。

1.2 數(shù)據(jù)處理

1.2.1 數(shù)據(jù)清洗

根據(jù)FAERS 說明文件去除DEMO 表重復(fù)報告。采用Medex_UIMA_1.3.7 系統(tǒng)對DRUG 表中藥品名稱進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。采用MedDRA 21.1 對REAC 表中不良事件名稱進(jìn)行系統(tǒng)映射和漢化處理。

1.2.2 數(shù)據(jù)提取

查詢標(biāo)準(zhǔn)化DRUG 表中Hydrochlorothiazide [RxCUI= 5487]的記錄作為目標(biāo)藥品。基于MedDRA 分類，查詢REAC 表中NMSC 相關(guān)的PT 事件（編碼）為基底細(xì)胞癌（10004146）、皮膚基底鱗狀細(xì)胞癌（10004179）、鮑溫病（10006059）、皮膚原位癌（10007390）、角化棘皮瘤（10023347）、肥 大 細(xì) 胞 瘤（10026890）、皮 膚 腫 瘤（10029098）、皮 膚 癌（10040808）、皮 膚 鱗 狀 細(xì) 胞 癌（10041834）、皮膚轉(zhuǎn)移癌（10055115）、皮膚腫瘤出血（10060712）、汗孔癌（10063609）、非典型纖維黃色瘤（10064755）、乳腺外佩吉特氏病（10068223）、皮脂癌（10068784）、小 汗 腺 癌（10069680）、皮 膚 血 管 肉 瘤（10072891）、汗 腺 惡 性 腫 瘤（10073087）、汗 腺 腺 癌（10073088）、毛 母 質(zhì) 癌（10075614）、馬 喬 林 氏 潰 瘍（10076248）、轉(zhuǎn)移性皮膚鱗狀細(xì)胞癌（10077314）、毛母細(xì)胞癌（10080660）。

1.2.3 數(shù)據(jù)分析

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析。不良事件信號檢測采用報告比值比法（ROR）和比例報告比值法（PRR）。ROR 法雙側(cè)檢驗95%CI下限＞1 提示信號，PRR 法報告數(shù)≥3，PRR≥2 且χ2≥4 提示信號[13]。

2 結(jié)果

2.1 不良事件報告情況

經(jīng)過數(shù)據(jù)清洗得到藥品不良事件報告9289249 例，其中HCTZ 相關(guān)報告139003 例，HCTZ 相關(guān)非黑色素瘤皮膚癌事件報告509 例（0.37%）。詳見表1 及圖1、圖2。

表1 氫氯噻嗪相關(guān)非黑色素瘤皮膚癌報告基本信息（n=509）Tab.1 Basic information of hydrochlorothiazide related NMSC events（n=509）

圖1 氫氯噻嗪相關(guān)非黑色素瘤皮膚癌事件報告數(shù)量前14 位國家Fig.1 Top 14 countries of hydrochlorothiazide related NMSC events reports

圖2 氫氯噻嗪相關(guān)非黑色素瘤皮膚癌事件逐年報告數(shù)量Fig.2 Number of hydrochlorothiazide related NMSC events reported annually

2.2 信號檢測結(jié)果

經(jīng)ROR 和PRR 法信號檢測，5 種非黑色素瘤皮膚癌經(jīng)2 種方法檢測后均有明顯的信號提示，其中基底細(xì)胞癌的ROR=2.24，PRR=2.24；皮膚癌的ROR=2.05，PRR=2.05；鮑溫病的ROR=2.24，PRR=2.24；角化棘皮瘤的ROR=3.34，PRR=3.34；皮膚原位癌的ROR=3.11，PRR=3.11。詳見表2。

2.3 藥品使用劑量

納入報告中72 例有詳細(xì)的HCTZ日劑量數(shù)據(jù)，HCTZ日劑量為6 ～150 mg，平均26.49 mg/d（標(biāo)準(zhǔn)差22.55 mg），僅2 例患者日劑量超過100 mg。經(jīng)查閱，世界衛(wèi)生組織（WHO）規(guī)定的該藥限定日劑量（DDD）值為25 mg/d，提示多數(shù)NMSC 事件可能在氫氯噻嗪說明書劑量范圍內(nèi)即可發(fā)生。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，HCTZ 相關(guān)NMSC 事件報告在2018年較2017年高出數(shù)倍，存在明顯升高趨勢。美國報告數(shù)據(jù)遠(yuǎn)超其他國家，HCTZ 相關(guān)NMSC 事件應(yīng)引起高度重視，在老年人群中比例較高，平均年齡在78 歲左右，消費者上報數(shù)量超過了專業(yè)人員，說明作為處方藥的HCTZ 服用時間長，出院帶藥的頻率較高，患者自行使用的時間較多，更應(yīng)引起注意。

PEDERSEN 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，基于因果推斷，研究期間診斷出的9/100 鱗狀細(xì)胞癌病例和小于1/100 基底細(xì)胞癌病例可能與HCTZ 的使用有關(guān)。POTTEGARD 等[15]研究發(fā)現(xiàn)，研究期間發(fā)生的病例中，11 / 100鱗狀細(xì)胞唇癌可能與HCTZ 的使用有關(guān)。本研究中經(jīng)ROR 和PRR 法信號檢測，提示NMSC（基底細(xì)胞癌、皮膚癌、鮑溫病、角化棘皮瘤、皮膚原位癌）與HCTZ 存在關(guān)聯(lián)，且相關(guān)事件發(fā)生時患者服用劑量多在藥品說明書控制范圍內(nèi)。

表2 氫氯噻嗪相關(guān)非黑色素瘤皮膚癌事件信號檢測結(jié)果Tab.2 Signal detection results of hydrochlorothiazide related NMSC events

因此，呼吁通過前瞻性臨床研究進(jìn)一步確定HCTZ與NMSC 的因果關(guān)系，必要時應(yīng)對HCTZ 的藥品說明書進(jìn)行修訂、更新，對臨床使用HCTZ 的安全性和有效性均有一個較好的平衡。這些結(jié)果并不能改變受益/風(fēng)險比，但應(yīng)提出預(yù)防措施，識別高危人群，在免疫功能低下或有皮膚癌病史的患者盡可能避免使用該藥，長期使用HCTZ 時應(yīng)定期進(jìn)行皮膚檢查[16]。同時，建議患者定期檢查和報告新出現(xiàn)或已變化的皮膚損害或痣，曾患皮膚癌的患者應(yīng)考慮是否換藥。由于自發(fā)呈報系統(tǒng)的低報漏報特點，可能存在信號低估[4]。雖然NMSC可能與HCTZ 存在統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)，但與其因果關(guān)系仍需進(jìn)一步評估和驗證。

綜上所述，應(yīng)重視HCTZ 潛在NMSC 的風(fēng)險，長期使用該藥的患者或高風(fēng)險人群建議定期檢查。