磁共振成像特征鑒別動脈期邊緣強(qiáng)化的混合型肝癌和肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌

李祖坤 ，周長武，錢賢靈，曾蒙蘇，楊春，路欣*

混合型肝癌(combined hepatocellular-cholangiocarcinoma，cHCC-CCA)是一種比較少見的原發(fā)性肝惡性腫瘤，占原發(fā)性肝癌(primary liver carcinoma，PLC)的 2%～5%[1-3]。cHCC-CCA與肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)或肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)的區(qū)別很大程度上取決于這些腫瘤的組織學(xué)成分[4]。鑒于cHCC-CCA獨(dú)特的組織病理學(xué)和生物學(xué)行為，2019年WHO對cHCC-CCA的病理分類進(jìn)行了重大的調(diào)整，例如刪除了具有干細(xì)胞特征的這一分類[5-6]。2018版的肝臟影像報告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)(Liver Imaging Reporting and Data System，LI-RADS)將分類為LR-M的腫瘤定義為可能或確定的非HCC的肝臟惡性腫瘤，包括cHCC-CCA和ICC，它們的影像特征均可表現(xiàn)為“靶征”，即動脈期邊緣強(qiáng)化、門脈期邊緣廓清、延遲期中央逐漸強(qiáng)化以及在擴(kuò)散成像、過渡期以及肝膽特異期出現(xiàn)“靶征”[7-9]，所以對于cHCC-CCA與ICC的術(shù)前鑒別診斷始終具有很大的挑戰(zhàn)性[10-11]。cHCC-CCA的生物學(xué)行為和預(yù)后優(yōu)于ICC[12-13]，且cHCC-CCA的治療方法也不同于ICC，手術(shù)切除是目前治療cHCC-CCA的有效方法，而其他治療方法的有效性仍存在爭議[14-15]。此外，最近的研究表明具有動脈期邊緣高強(qiáng)化的cHCC-CCA患者，其生存時間更短[16]。但是，目前對cHCC-CCA與ICC的術(shù)前鑒別診斷還鮮有報道。因此，本研究對動脈期邊緣強(qiáng)化的混合型肝癌和肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的影像學(xué)特征進(jìn)行分析和比較，以期在術(shù)前鑒別診斷方面提供一些有價值的參考。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性研究，已獲得復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號：B2021-325R)，免除受試者知情同意。連續(xù)性收集復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院2016年1月至2019年10月間術(shù)后病理確診為cHCC-CCA的患者127例和確診為ICC的患者108例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝切除術(shù)前2周內(nèi)行MRI檢查，且MRI增強(qiáng)檢查均表現(xiàn)為動脈期邊緣強(qiáng)化(定義為無中央強(qiáng)化且邊緣強(qiáng)化面積小于20%)；(2)單發(fā)腫塊；(3)未接受任何治療的原發(fā)性肝臟腫瘤。排除cHCC-CCA患者57例(MRI增強(qiáng)檢查表現(xiàn)為非動脈期邊緣強(qiáng)化40例、肝切除術(shù)8例、經(jīng)動脈化療栓塞治療9例)和ICC患者34例(MRI增強(qiáng)檢查表現(xiàn)為非動脈期邊緣強(qiáng)化28例、肝切除術(shù)3例、肝臟出現(xiàn)多個病灶3例)，最終納入70例cHCC-CCA患者和74例ICC患者。

1.2 臨床病理資料

回顧性分析cHCC-CCA和ICC患者的臨床資料，包括年齡、性別、乙型肝炎病毒感染狀況、術(shù)前7 d內(nèi)血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)和糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)等腫瘤標(biāo)志物水平，AFP、CEA和CA19-9的臨界值分別為20 ng/mL、5 ng/mL和37 U/mL。病理結(jié)果主要包括微血管浸潤(microvascular invasion，MVI)。同時，我們還比較了cHCC-CCA患者和ICC患者臨床病理資料的差異。

1.3 MRI圖像采集

所有患者均采用24通道1.5 T磁共振(uMR 560，United Imaging Healthcare，Shanghai，China)進(jìn)行掃描。常規(guī)肝臟掃描序列包括橫向T2加權(quán)屏氣脂肪抑制快速自旋回波序列、擴(kuò)散加權(quán)成像 (diffusion weighted imaging，DWI)序列(b值選用0、50和500 s/mm2)以及T1加權(quán)同相和反相梯度回波序列。靜脈給藥釓-二乙基三胺五乙酸(gadolinium-diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd-DTPA，Magnevist，Bayer HealthCare)，劑量為 0.1 mmol/kg，速率為2 mL/s，隨后使用生理鹽水20 mL沖洗。當(dāng)對比劑到達(dá)升主動脈時，通過監(jiān)測自動觸發(fā)動脈期掃描，隨后掃描軸位門靜脈期(注藥后60～80 s)和軸位/冠狀位延遲期(160～180 s)。各采集序列的詳細(xì)參數(shù)詳見表1。

表1 腹部磁共振成像參數(shù)

1.4 MR圖像分析

圖像分析由2名放射科醫(yī)師(10年及18年腹部診斷工作經(jīng)驗)在圖像存檔和通信系統(tǒng)(picture archiving and communication system，PACS)上完成。2名醫(yī)生對患者的臨床資料、腫瘤標(biāo)志物和病理結(jié)果均不知情。當(dāng)二者意見不一致時，采用協(xié)商解決。

MR平掃圖像上評價以下特征：(1)擴(kuò)散是否受限；(2)腫瘤內(nèi)是否有出血；(3)DWI序列是否出現(xiàn)靶征；(4)膽管擴(kuò)張；(5)肝包膜回縮。此外，MR動態(tài)增強(qiáng)圖像上評價以下特征：(1)腫瘤大小，定義為增強(qiáng)后的靜脈期或延遲期橫斷位上腫瘤最大徑；(2)是否存在動脈期瘤周強(qiáng)化，動脈期瘤周強(qiáng)化定義為動脈期腫瘤周邊肝組織異常強(qiáng)化區(qū)，于延遲期相對于肝實質(zhì)呈等信號；(3)門脈期是否存在周邊廓清和非周邊廓清；(4)是否存在暈征，定義為門靜脈期腫瘤邊界周圍肝組織的高灌注；(5)是否存在延遲中央強(qiáng)化；(6)是否存在強(qiáng)化包膜，增強(qiáng)后的延遲期橫斷位上評價，表現(xiàn)為腫瘤的薄的線狀增強(qiáng)結(jié)構(gòu)；(7)是否存在大血管侵犯；(8)是否存在結(jié)中結(jié)或馬賽克征。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 16.0.1(SPSS，Inc.，Chicago，IL，USA)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。具有正態(tài)分布的變量用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差來表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗比較兩組間的差異。將非正態(tài)分布的變量用中位數(shù)和四分位區(qū)間來表示，并用秩和檢驗進(jìn)行比較。此外，分類變量用病例數(shù)和百分比來表示，并用卡方檢驗或Fisher精確檢驗進(jìn)行組間比較。P值小于0.05視為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 邊緣強(qiáng)化的cHCC-CCA和ICC患者的臨床和組織病理學(xué)結(jié)果

本研究共納入70例cHCC-CCA和74例ICC患者，他們的MRI特征均表現(xiàn)為動脈期邊緣強(qiáng)化，cHCC-CCA和ICC患者的臨床和組織病理學(xué)結(jié)果詳見表2。本研究中，cHCC-CCA的年齡顯著低于 ICC[(55.7±10.6)歲與(61.1±10.5)歲，P=0.002]。cHCC-CCA的HBV感染率顯著高于ICC(81.4%與60.8%，P=0.007)。cHCC-CCA中AFP＞20 ng/mL的發(fā)生率顯著高于ICC(62.9%與 10.8%，P＜0.001)；而cHCC-CCA中 CA19-9＞37 U/mL的發(fā)生率卻顯著低于ICC(25.7%與43.2%，P=0.027)。此外，本研究中cHCC-CCA MVI的發(fā)生率稍高于ICC，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(47.1%與37.8%，P=0.259)。

表2 邊緣強(qiáng)化的混合型肝癌和肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者的臨床和組織病理學(xué)特征

2.2 邊緣強(qiáng)化的cHCC-CCA和ICC磁共振特征的比較

本研究中，邊緣強(qiáng)化的cHCC-CCA的一些MRI特征(圖1)，例如腫瘤內(nèi)出血(25.7%與9.5%，P=0.010)、非周邊廓清(51.4%與9.5%，P＜0.001)、強(qiáng)化包膜(60.0%與14.9%，P＜0.001)、結(jié)中結(jié)征(7.1%與0%，P=0.025)及馬賽克征(51.4%與2.7%，P＜0.001)的發(fā)生率均顯著高于ICC；相反，另外一些MRI特征(圖2)，包括DWI序列的靶征(25.7%與52.7%，P=0.001)、延遲中央強(qiáng)化(38.6%與82.4%，P＜0.001)及肝包膜回縮(31.4%與55.4%，P=0.004)的發(fā)生率均顯著低于ICC。同時，直徑≤2 cm的動脈期邊緣強(qiáng)化的cHCC-CCA顯著多于ICC(14.3%與2.7%，P=0.042)。此外，邊緣強(qiáng)化的cHCC-CCA和ICC在其他MRI特征(包括腫瘤位置、形態(tài)、擴(kuò)散受限、動脈期瘤周強(qiáng)化、周邊廓清、暈征、大血管侵犯及膽管擴(kuò)張)方面的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。cHCC-CCA和ICC患者的磁共振特征結(jié)果詳見表3。

表3 邊緣強(qiáng)化的混合型肝癌和肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌磁共振特征的比較[例(%)]

圖1 男，45歲，AFP值為147.7 ng/mL，手術(shù)病理證實為肝S7段混合型肝癌。該病灶位于肝右后葉包膜下，直徑約3.6 cm，DWI序列(b值=500 s/mm2)顯示病灶為高信號，并見靶征(邊緣為高信號，中央為稍低信號)(A)；ADC(B)顯示病灶總體為低信號，邊緣為環(huán)形稍高信號；T2WI序列(C)為稍高信號；T1WI序列(D)為低信號；增強(qiáng)掃描動脈期(E)病灶以邊緣強(qiáng)化為主；門靜脈期(F)病灶信號低于正常肝實質(zhì)；延遲期(G、H)見強(qiáng)化包膜(黑箭)和肝包膜回縮(白箭)

圖2 男，53歲，AFP值為5.6 ng/mL，手術(shù)病理證實為肝右后葉膽管細(xì)胞癌。該病灶位于肝右后葉包膜下，直徑約3.2 cm，DWI序列(b值=500 s/mm2)顯示病灶為高信號，并見靶征(邊緣為高信號，中央為稍低信號)(A)；ADC(B)顯示病灶總體為低信號，邊緣為環(huán)形稍高信號；T2WI序列(C)為不均勻稍高信號；T1WI序列(D)為低信號；增強(qiáng)掃描動脈期(E)病灶以邊緣強(qiáng)化為主；門靜脈期(F)及延遲期(G、H)見中央延遲強(qiáng)化(白箭)

3 討論

本研究國內(nèi)首次報道了MRI特征在動脈期邊緣強(qiáng)化的混合型肝癌和肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌鑒別診斷方面的價值，結(jié)果顯示在動脈期邊緣強(qiáng)化的cHCC-CCA中，腫瘤內(nèi)出血、非周邊廓清、強(qiáng)化包膜、結(jié)中結(jié)征及馬賽克征的發(fā)生率均顯著高于ICC；相反，DWI序列的靶征、延遲中央強(qiáng)化及肝包膜回縮的發(fā)生率均顯著低于ICC。

3.1 腫瘤內(nèi)出血、非周邊廓清及強(qiáng)化包膜等MRI特征在cHCC-CCA中的發(fā)生率顯著高于ICC

腫瘤內(nèi)出血已被證明是HCC的惡性特征，因為它與腫瘤生長和轉(zhuǎn)移有關(guān)[17]。腫瘤內(nèi)出血是cHCC-CCA患者預(yù)后差的獨(dú)立預(yù)測因子。非周邊廓清和強(qiáng)化包膜是診斷HCC的主要征象，而腫瘤內(nèi)出血、結(jié)中結(jié)征和馬賽克征是診斷HCC的輔助征象。cHCC-CCA是一種具有肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞特征的雙表型腫瘤，是一種復(fù)雜的異質(zhì)性變異混合物[18]。因此，本研究中這些支持HCC診斷的征象，在cHCC-CCA的發(fā)生率顯著高于ICC。

3.2 DWI序列的靶征、延遲中央強(qiáng)化及肝包膜回縮等MRI特征在cHCC-CCA中的發(fā)生率顯著低于ICC

DWI序列的靶征表現(xiàn)為病灶周邊擴(kuò)散受限，而中央?yún)^(qū)域擴(kuò)散受限程度較輕，這可能反映了病灶周邊細(xì)胞密集，而中央為纖維基質(zhì)或缺血壞死。DWI序列的靶征是支持ICC診斷的輔助征象。延遲中央強(qiáng)化與腫瘤中的纖維化間質(zhì)有關(guān)，并且延遲中央強(qiáng)化可能是ICC預(yù)后差的一個預(yù)測因素[19]。Asayama等[20]發(fā)現(xiàn)，延遲強(qiáng)化面積超過腫瘤2/3的ICC患者，其術(shù)后生存預(yù)后更差。肝包膜回縮在ICC中經(jīng)常發(fā)生，并反映出其侵襲性生長，Kim等[21]發(fā)現(xiàn)包膜滲透是ICC早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因子。因此，本研究中DWI序列的靶征、延遲中央強(qiáng)化及肝包膜回縮更易發(fā)生于ICC患者。

3.3 直徑＞2 cm的ICC顯著多于cHCC-CCA的臨床意義

另外，本研究中，直徑＞2 cm的ICC顯著多于cHCC-CCA。腫瘤的大小是發(fā)生MVI的一個危險因素，MVI的發(fā)生率隨著腫瘤尺寸的增大而增加。最近的一些研究表明，最大直徑＞5 cm的ICC更容易發(fā)生MVI，且患者生存率明顯下降[22-23]。

3.4 本研究的局限性

本研究也存在一些缺點。首先，本研究是單中心、回顧性研究，不可避免地存在一些選擇性偏倚。因此，筆者盡最大努力使結(jié)果更加客觀，但本研究結(jié)果仍然需要前瞻性研究進(jìn)一步的驗證。其次，本研究中磁共振對比劑只是常規(guī)釓劑(釓噴酸葡胺)，并不是肝臟特異性對比劑(釓塞酸二鈉)。因此，本研究中缺少過渡期(transitional phase，TP)和肝膽期(hepatobiliary phase，BP)的影像學(xué)特征，我們將在進(jìn)一步的前瞻性研究中推薦使用肝臟特異性對比劑。最后，LI-RADS v2018版中將分類為LR-M的肝臟腫瘤定義為可能或確定的非HCC的惡性腫瘤，包括cHCC-CCA和ICC，它們的影像特征均可表現(xiàn)為“靶征”，動脈期邊緣強(qiáng)化只是其中之一，因此，我們將在接下來的研究中對cHCC-CCA和ICC進(jìn)行LI-RADS分類，并對LR-M的cHCC-CCA和ICC進(jìn)行全面的影像學(xué)評估，進(jìn)一步鑒別cHCC-CCA和ICC。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示腫瘤非周邊廓清、強(qiáng)化包膜及結(jié)中結(jié)征、馬賽克征等MRI特征，結(jié)合AFP升高，將有助于動脈期邊緣強(qiáng)化的混合型肝癌和肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的鑒別診斷。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。