帕金森病輔助運動區(qū)靜息態(tài)腦網(wǎng)絡功能磁共振研究進展

楊文蕊 ，陳紅日 ，李青潤 ，楊黎 ，張洪英

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，在老年人中的患病率高達4%[1]。PD的特征性表現(xiàn)是各種運動功能障礙，如運動遲緩、僵硬、步態(tài)凍結(jié)、靜息性震顫和姿勢反射障礙，以及非運動癥狀，如抑郁焦慮、疲勞、認知能力減退和睡眠障礙[2]。黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元變性導致基底節(jié)-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路中斷，是PD典型的運動體征和癥狀的基礎。PD確診后，隨著病情的發(fā)展，PD患者的認知功能常會隨著時間的推移而不斷惡化[3]，嚴重影響患者的日常生活及預后[4]。

目前，診斷和預測PD并發(fā)癥是PD研究的主要目標之一。在這一框架下，功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)等神經(jīng)成像技術為PD的病理生理機制提供了一些解釋，并為后續(xù)治療提供了可靠建議。近年來fMRI發(fā)展迅速，已應用于多個神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究，尤其以血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent，BOLD)為基礎的靜息態(tài)fMRI(resting-state fMRI，rs-fMRI)成為研究熱點[5]。Rs-fMRI是一項探究全腦功能改變的成像技術[6]。與任務態(tài)相比，靜息態(tài)成像避免了許多不穩(wěn)定因素所致的實驗誤差，具有更強的可操作性、可重復性，并且數(shù)據(jù)在采集時不需要設計特定的任務，所以被廣泛用于神經(jīng)科學和臨床的腦功能研究中[7]。目前靜息態(tài)數(shù)據(jù)的后處理方式有很多，主要分為局部區(qū)域性方法和整合性方法兩部分。局部區(qū)域性方法主要是研究單個BOLD信號、單個神經(jīng)元自發(fā)活動的變化特點，如：局部一致性(regional homogeneity，ReHo)、低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuations，ALFF)、度中心性(degree centrality，DC)等；而整合性方法則是從不同腦區(qū)之間的功能連接及相互作用的角度來分析其信號變化的特點，如功能連接(functional connectivity，F(xiàn)C)、格蘭杰因果分析(Granger causality analysis，GCA)、獨立成分分析(independent component analysis，ICA)、圖論分析(graph-analysis)等。

以前的研究發(fā)現(xiàn)輔助運動區(qū)(supplementary motor area，SMA)在復雜的運動準備和控制中發(fā)揮著重要作用[8]。有關PD的rs-fMRI研究普遍支持Chaudhuri和Behan的假說，并認為SMA是改變認知的關鍵樞紐[9]。SMA在功能上分為兩個亞區(qū)：吻部或SMA前部分(pre-SMA)，連接到前額葉皮質(zhì)，沒有直接投射到脊髓，通常參與早期的運動準備，特別是涉及高級運動的控制，如運動編程；尾部或SMA本身(SMA-pro)，連接初級運動皮質(zhì)和脊髓，主要參與運動執(zhí)行[10]。到目前為止，還沒有關于PD或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關SMA的總結(jié)性研究。因此，在這篇綜述中，筆者試圖總結(jié)PD有關SMA區(qū)的腦功能研究，同時還討論了將這些研究的生物標記物納入未來臨床試驗以跟蹤治療反應和預測并發(fā)癥的前景。

1 檢索策略

對2021年4月之前在PubMed上發(fā)表的文章進行了檢索。“帕金森病”“靜息態(tài)功能磁共振成像”“輔助運動區(qū)”及“感覺運動區(qū)”相互對照。兩人對結(jié)果進行了評估，排除了重復的和根據(jù)標題及摘要篩選而被判定為無關的文章，并對所選定的研究進行質(zhì)量檢查。

2 PD患者SMA區(qū)rs-fMRI腦網(wǎng)絡研究

2.1 運動相關癥狀

“帕金森病”“靜息態(tài)功能磁共振成像”“輔助運動區(qū)”及“感覺運動區(qū)”等檢索詞最相關的運動癥狀的文章最終總結(jié)在表1[11-24]中。

表1 運動相關癥狀的研究摘要Tab.1 Summary of research on motor-related symptoms

利用rs-fMRI，在PD患者中持續(xù)檢測到皮質(zhì)-紋狀體和中腦邊緣-紋狀體環(huán)路功能連接的改變[25]，為理解PD的病理生理學機制提供了貢獻。在大腦皮層水平上，有研究發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比，不同疾病階段的PD患者的SMA內(nèi)的功能連接性一直較低[26]。PD患者的特征性運動障礙之一是啟動運動困難。在執(zhí)行運動啟動任務時，PD患者的SMA激活減少[27]。PD患者基底神經(jīng)節(jié)和SMA之間的功能連接在進行自我啟動運動時被削弱。給予左旋多巴可以相對正?；疭MA的功能障礙[28]，并且SMA區(qū)活性的增加與運動能力的改善高度相關，SMA的功能障礙被認為是導致PD患者運動障礙的重要原因[29]。雖然連通性降低可能直接導致神經(jīng)功能喪失，但是，連通性增強也有病理意義。其一，連通性增加可能是一種補償，表示著網(wǎng)絡對局部神經(jīng)元損傷的補償反應，從而允許維持相同的整體表現(xiàn)。其二，我們所看到的“超連接”可能會因為網(wǎng)絡的缺失而突顯出在不同狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換的動態(tài)屬性(即，從“超連接”狀態(tài)到“次連接”狀態(tài))。

2.2 非運動相關癥狀

除運動功能障礙外，冷漠抑郁、疲勞及認知障礙等非運動癥狀也是影響PD患者生活質(zhì)量的重要因素，PD患者非運動癥狀的相關研究總結(jié)在表2[30-36]中。事實上，fMRI以ALFF為指標，已經(jīng)觀察到PD患者冷漠的嚴重程度與左側(cè)SMA和右側(cè)額葉皮質(zhì)的連通性相關[30]。PD患者的抑郁可以被認為是情緒處理及認知功能的障礙。Liao等[32]發(fā)現(xiàn)PD患者抑郁的發(fā)生與額中回和對側(cè)SMA的連接功能障礙有關，可作為PD患者抑郁的神經(jīng)影像診斷指標。Rs-fMRI和腦磁圖研究已經(jīng)證明PD患者[37]和健康志愿者[38]疲勞的形成均與左側(cè)中央后回功能障礙有關。在此基礎上，左側(cè)中央后回和左側(cè)pre-SMA之間功能連接的增強可能是軀體感覺系統(tǒng)到高階運動系統(tǒng)信號衰減較差的原因。這使得感覺與進一步的行動很難相對應，從而促使臨床上產(chǎn)生顯著的疲勞癥狀。最近的研究發(fā)現(xiàn)SMA的兩個解剖功能分區(qū)都參與了疲勞的形成[34]。這些推論與疲勞的主要病理生理學模型[35]是一致的，為PD疲勞的機制提供了新的見解，并為SMA作為治療靶點提供了可靠依據(jù)。

表2 非運動相關癥狀的研究摘要Tab.2 Summary of research on non-motor-related symptoms

PD患者的認知癥狀譜是不同的，從輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)到癡呆癥。有研究表明中，存活20年以上的患者中有83%患有癡呆癥[39]。PD患者的認知功能損害主要表現(xiàn)在視空間、注意力、執(zhí)行功能、記憶力方面，但這些臨床表現(xiàn)并無診斷特異性。目前關于PD認知功能障礙的發(fā)生機制尚不明確，早期發(fā)現(xiàn)、適時干預有助于改善PD患者的生活質(zhì)量。在最近的一項研究中，將PD患者與健康對照組進行了比較，PD患者被分成患有和不患有輕度認知障礙的兩組，對動態(tài)連通性數(shù)據(jù)的分析發(fā)現(xiàn)了兩種交替的狀態(tài)，一種是低連通性，另一種是超連通性。研究發(fā)現(xiàn)，PD-MCI患者在低連通性狀態(tài)下表現(xiàn)出更多的狀態(tài)轉(zhuǎn)換和更少的停留時間[40]，這些研究同rs-fMRI一致，表明伴有認知障礙的帕金森患者腦功能網(wǎng)絡發(fā)生了變化。

3 聯(lián)合研究及應用前景

PD被認為是一種復雜的異質(zhì)性疾病，可能有幾種不同的亞型，并隨著時間的推移而發(fā)生變化，并且它們表現(xiàn)出不同的認知特征和不同程度的認知惡化。這使得確定有認知障礙的PD患者功能連接的模式變得更為復雜[41]。因此，縱向隊列研究中的深層表型，將fMRI與其他生物標記物(如結(jié)構(gòu)成像、臨床特征以和腦脊液生物標記物及遺傳)相結(jié)合，將有助于進一步確定疾病各種表型背后的特定成像特點。許多結(jié)合多模式神經(jīng)成像技術進行多變量分析的研究支持這一觀點，即PD是由影響幾個網(wǎng)絡的網(wǎng)絡播散性病理生理變化引起的，這些網(wǎng)絡與PD的認知缺陷相關[42]。此外，Long等[43]開發(fā)了一種方法，基于結(jié)構(gòu)和fMRI特征的組合，以86.96%的準確性區(qū)分PD患者和HC患者。這些研究結(jié)果支持了fMRI作為PD生物標志物的前景。

實時fMRI神經(jīng)反饋(fMRI-NF)是目前正在探索的一種非侵入性的技術，用于改善PD等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的運動康復效果[44]。一個可能的靶區(qū)可能是M1，它在基于腦刺激的患者康復中已經(jīng)得到了深入的研究[45]。Hanakawa等[46]通過任務之間的比較發(fā)現(xiàn)，相關的運動網(wǎng)絡在很大程度上是重疊的，但對運動執(zhí)行更敏感的體素位于SMA和中央前回內(nèi)更靠前的位置。所以SMA可能是更合適的fMRI-NF靶區(qū)，因為它們在運動想象中起著更積極的作用，對fMRI-NF具有重要意義。

4 小結(jié)及展望

總體而言，大量文獻表明相對于對照組，PD患者SMA區(qū)rs-fMRI指標發(fā)生了變化，并且被認為是追蹤PD相關神經(jīng)退變途徑的早期標志。此外，一些比較不同PD分期和應用縱向設計的研究顯示，在整個疾病發(fā)展過程中可能出現(xiàn)潛在的代償效應和與治療相關的變化。然而，克服各研究之間的一些不一致，開發(fā)高度可重復和臨床實用的PD患者rs-fMRI成像SMA區(qū)的生物標志物，仍待進一步研究。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。