絕經前乳腺癌患者化療致閉經的發生率及其影響因素分析

曹技磊，董懿，王鋼樂

(首都醫科大學附屬北京婦產醫院乳腺科，北京 100006)

乳腺癌是我國女性最常見的惡性腫瘤，發病率呈不斷上升的趨勢[1]，并且發病年齡特點與歐美國家不同，以絕經前的女性為主[2]。術后輔助化療已被證實可降低患者腫瘤復發風險并提高總體生存率，但也有研究報道[3]高達91.1%的絕經前乳腺癌患者會出現化療相關的暫時或永久性閉經，即出現化療致閉經(chemotherapy-induced amenorrhea，CIA)。CIA會嚴重影響患者的生育功能，導致圍絕經期綜合征，影響血脂代謝，增加心血管疾病患病風險，給患者帶來巨大的心理和社會壓力，嚴重影響生活質量，因此受到越來越多專家的關注。本研究通過回顧性分析，探討CIA發生的影響因素，以期為絕經前乳腺癌患者在化療前評估CIA的發生概率，并指導其進行綜合治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年至2018年在首都醫科大學附屬北京婦產醫院進行術后輔助治療的305例絕經前乳腺癌患者的臨床資料。納入標準：(1)病理證實為乳腺癌，并接受根治性手術治療及術后規范、完整的輔助化療；(2)患者一般資料及病理結果完整，且病理分期可歸納為Ⅰ-Ⅲ期；(3)術前月經規律，且半年內未服用任何激素類藥物。排除標準：(1)曾接受子宮切除術或雙側卵巢切除術；(2)化療期間或化療后6個月內接受促性腺激素釋放激素或類似藥物治療；(3)未完成擬定輔助化療方案；(4)腫瘤復發或轉移患者，需再次進行化療；(5)失訪者。納入患者年齡26～54歲，平均(45.34±6.81)歲。

1.2 方法

通過住院病歷收集患者相關信息，包括年齡、生育史、病理分期、淋巴結轉移情況等。主要免疫組化指標如雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、人表皮生長因子生長受體2(human epithelial growth factor receptor-2，HER2)狀況，化療方案及療程。通過電話隨訪及門診復診記錄患者化療后月經是否變化、出現月經變化的時間、目前月經狀況、月經是否恢復、是否行內分泌治療及具體藥物和治療時間。

1.3 常用化療方案

常用化療方案：(1)TC：多西他賽75 mg/m2iv D1，環磷酰胺600 mg/m2iv D1，21 d為1個周期，共4個周期。(2)AC-T：吡柔比星50 mg/m2iv D1，環磷酰胺600 mg/m2iv D1，共4個周期；序貫多西他賽75 mg/m2iv D1，21 d為1個周期，共4周期。(3)TAC：多西他賽75 mg/m2iv D1，吡柔比星50 mg/m2iv D1，環磷酰胺500 mg/m2iv D1，21 d為1個周期，共6個周期。(4)AT：多西他賽75 mg/m2iv D1，吡柔比星50 mg/m2iv D1，21 d為1個周期，共6個周期。

1.4 月經狀況定義

絕經前：治療前6個月內月經周期正常，且未接受激素替代治療[4]。CIA：首次化療開始后6個月內出現閉經，且閉經時間超過6個月[5]。月經恢復：CIA后重新出現規律的子宮出血[6]。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 總體結果分析

305例絕經前乳腺癌經手術聯合術后輔助治療的綜合治療模式治療后，其中212例出現CIA，發生率為69.51%。末次隨訪顯示，212例CIA患者中共有95例月經恢復，恢復率為44.8%。

2.2 CIA單因素分析

單因素分析結果顯示，治療時患者的年齡是影響絕經前乳腺癌患者CIA發生的顯著因素(P<0.05)。但孕產次、腋窩淋巴結轉移與否、ER、PR、HER-2狀況、病理分期等因素與CIA發生率無明顯的相關性(P>0.05)。見表1。

表1 CIA單因素分析結果[n(%)]

2.3 CIA發生的多因素Logistic分析

Logistic回歸分析顯示僅年齡為影響絕經前乳腺癌患者CIA發生的重要危險因素(OR=2.832，95%CI1.352～6.783，P=0.001)。

2.4 不同年齡患者CIA后月經恢復情況

按患者年齡分為<40歲組，40～50歲組，>50歲組，不同年齡組CIA后月經恢復率分別為68.63%(35/113)、40.74%(40/133)、30.19%(18/53)，可見隨著患者年齡的增加，CIA后月經恢復率下降，組間比較差異具有統計學意義(P<0.05)。

2.5 化療方案與CIA的關系

305例絕經前乳腺癌化療患者中采用紫衫類藥物為主的方案(TC)化療68例，蒽環類及紫杉類藥物序貫方案(AC-T)化療145例，蒽環類與紫衫類藥物聯合方案(TAC/AT)化療92例。TC方案中有32例出現CIA，發生率為47.1%。AC-T方案中有104例出現CIA，發生率為71.7%。TAC和AT方案總計59例出現CIA，發生率為64.1%。兩方案比較發現，TAC/AT方案與AC-T方案相比，CIA發生率無顯著差異(P>0.05)，TAC/AT或AC-T方案CIA發生率均明顯高于TC方案(P<0.05)。見圖1。

2.6 內分泌治療與CIA的關系

190例采用他莫昔芬內分泌治療的患者中，138例患者發生CIA，發生率為72.63%，略高于未使用者，但無統計學意義(P>0.05)；進一步以年齡≤40歲和>40歲分組，比較不同年齡組內他莫昔芬的使用與CIA發生是否相關，結果為不同年齡組內，他莫昔芬的使用者CIA發生率均略高于未使用者，但差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 內分泌治療與CIA的關系

3 討論

化療作為乳腺癌全身治療的重要組成部分，已被證實可顯著延長乳腺癌患者總體生存，改善預后。但同時化療會帶來骨髓抑制、胃腸道反應、脫發、心臟毒性等常見副作用，嚴重影響患者的生活質量。隨著乳腺癌發病的年輕化趨勢愈加明顯，越來越多的絕經前的乳腺癌患者接受了化療。對于這些患者，化療引起卵巢功能障礙，進而導致閉經和不孕等后遺癥，因此受到了較為廣泛的關注。本研究初步統計了絕經前乳腺癌患者化療后月經狀況的改變，并分析其影響因素。

CIA指由于化療導致的卵巢功能障礙，從而引起閉經的現象。目前不同研究對CIA的定義尚未統一，化療期間或結束后出現月經停止持續3個月及以上[7]、6個月及以上[5]，或連續12個月及以上[8]均被歸納為CIA。本研究中，根據大部分文獻標準，將首次化療開始后6個月內出現閉經，且閉經時間超過6個月定義為CIA。但CIA的發生機制尚未能完全明確。目前認為化療藥物可同時作用于卵母細胞和前顆粒細胞，一方面干擾顆粒細胞凋亡，阻礙卵泡的成熟；另一方面直接作用于卵母細胞，破壞卵巢內部血供，導致卵泡的破壞和卵巢間質出現不同程度的纖維化和壞死等[9]。

目前國內外已有相關研究表明CIA受多種因素影響。而患者治療時的年齡因素也被認為是最為相關的。據Rosendahl等[10]報道，25～39歲，40～44歲，45～49歲，50～57歲患者，CIA 的發生率分別為32.1%、73.3%、92.4%和98.2%。本組305 例患者總體的CIA發生率為69.51%，CIA 恢復率為44.8%。<40 歲年齡組CIA 的發生率為45.13%，40～50歲年齡組CIA 的發生率為81.20%，>50歲年齡組CIA 的發生率為89.83%。另一方面<40歲年齡組月經恢復率為68.63%，40～50歲年齡組的為40.74%，>50歲年齡組的為30.19%。雖然具體數據與之前報道有所出入，但這可能與人群構成、治療方案、隨訪時間有關。重要的是，前人的研究與本研究都證實，CIA的發生率隨年齡增長而升高，月經恢復率隨年齡增長而下降。這可能與年輕患者儲備卵泡數量較多、對化療耐受性強相關。隨著年齡的增長，卵巢功能結構退化，卵巢的原始卵泡數量逐漸減少，因此年長患者化療后更容易出現卵巢功能障礙[11]。需要注意的是較年輕的絕經前乳腺癌化療患者出現短暫的CIA后，有著較高的月經恢復率，因此后續內分泌治療中芳香化酶抑制劑的應用應更加謹慎。

除患者年齡因素外，既往研究顯示不同的化療方案也會影響CIA的發生概率。出于對疾病控制，降低復發風險，改善預后的治療角度，目前乳腺癌的化療方案常以蒽環類及紫杉類藥物為基礎，繼而進行聯合或序貫治療。因化療方案組成、藥物劑量、化療間隔及療程的不同，化療藥物與CIA的發生關系十分復雜，既往研究結果的差異也較大。Najafi等[12]報道在蒽環類化療的基礎上加用紫衫類藥物可使CIA的發生率增加，而另一研究結論卻相反[13]。此外，Ganz 等[14]研究指出，AC-T、TAC和TA方案的CIA 發生率分別為69.8%、57.7%、37.9%，表明CIA發生率的差異與不同的化療周期有關。本研究涉及常用的三類化療方案，包括以紫杉類藥物為主的TC方案，蒽環類和紫杉類聯合使用的TAC/AT方案和蒽環類序貫紫杉類藥物的AC-T方案。三類化療方案CIA的發生率不同，分別為47.1%、64.1%、71.7%。兩兩比較，TAC/AT方案和AC-T方案CIA發生率高于TC方案，可能與其更長的化療周期數和更強的化療藥物累計量有關。而TAC/AT方案與AC-T方案相比，CIA發生率略低，但無統計差異。這一結果考慮可能是因為聯合方案的化療副作用較大，多應用于年輕患者。

對于絕經前激素受體陽性乳腺癌患者，化療后接受他莫昔芬內分泌治療，是標準治療方案。但他莫昔芬的應用是否與CIA的發生有關，目前尚無定論。研究[15-16]顯示，絕經前乳腺癌患者化療后序貫使用他莫昔芬會增加閉經的發生率，而Francis等[17]研究顯示，他莫昔芬的使用不會造成卵巢早衰。Abusief等[18]報道在40歲以上絕經前乳腺癌患者中，序貫應用三苯氧胺的患者閉經發生率更高。Darbre等[19]卻報道在40歲以下女性患者中他莫昔芬的使用會誘發CIA的概率明顯上升。本研究中應用他莫昔芬的患者CIA發生率為72.63%，略高于未使用者，但無顯著差異。另一方面本研究也發現，在不同年齡組內，他莫昔芬的使用情況與CIA的發生率無明顯的相關性。關于他莫昔芬與CIA的發生是否有關，不同研究結果差異較大，可能是入組患者年齡的差異及隨訪時間長度不一所致。

綜上所述，化療會致絕經前乳腺癌患者卵巢功能障礙，出現暫時或永久性閉經。并且患者的年齡是CIA發生的重要因素。隨著年齡增大，CIA發生幾率增加，月經恢復幾率降低。目前，不同化療方案及內分泌治療與CIA之間的關系尚未明確，仍需進行大樣本的前瞻性研究以進一步探索其影響機制。