酮替芬聯(lián)合孟魯司特對咳嗽變異性哮喘患兒肺功能及炎癥因子的影響

張躍川，王雅君，李迎春，王曉巍

(錦州市婦嬰醫(yī)院兒科，遼寧 錦州 121000)

咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma，CVA)為哮喘特殊類型，無明顯喘息、氣促癥狀，僅以反復(fù)性咳嗽發(fā)作為唯一或主要臨床特征，致病因素多樣，為臨床常見呼吸系統(tǒng)疾病，是我國致慢性咳嗽首要病因，青少年發(fā)病率高達(dá)13.41%[1-2]。CVA因癥狀不典型常被誤診為支氣管炎、上呼吸道感染等，抗生素治療無效，導(dǎo)致咳嗽遷延不愈、出現(xiàn)細(xì)菌耐藥，延誤治療[3]。該病病程較長，兒童各機體功能發(fā)育尚不完善，如無有效干預(yù)約1/3可發(fā)展為典型哮喘，嚴(yán)重影響患兒及其家庭生活質(zhì)量[4]。研究[5]認(rèn)為，年齡是兒童CVA向典型哮喘轉(zhuǎn)變的危險因素。因此，對CAV患兒盡早行有效干預(yù)臨床意義重大。孟魯司特為白三烯受體拮抗劑，對I型半胱氨酰白三烯(CysLT)受體具高選擇性、親和性，可有效抑制半胱氨酰白三烯(LTC、LTD、LTE)與其受體結(jié)合，降低白三烯介導(dǎo)的氣道反應(yīng)，可抗炎平喘，且對兒童生長速率無影響[6]。酮替芬具抑制過敏反應(yīng)介質(zhì)釋放、拮抗組胺H1受體雙重作用，其藥效持續(xù)時間長、抗敏效果好，對預(yù)防各種支氣管哮喘發(fā)作及外源性哮喘的療效比對內(nèi)源性哮喘更佳[7]。本研究旨在探究酮替芬聯(lián)合孟魯司特治療CVA患兒肺功能及炎癥因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年4月于錦州市婦嬰醫(yī)院接受診治的CVA患兒為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床癥狀及檢查結(jié)果均符合CVA診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；(2)年齡3～12歲；(3)患兒及監(jiān)護(hù)人可配合完成治療；(4)患兒監(jiān)護(hù)人知情且自愿患兒參與研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)排除甲狀腺功能亢進(jìn)、肝腎功能不全、自身免疫性疾病者；(2)排除高熱驚厥、昏迷昏睡者；(3)對本研究藥物過敏或存在藥物配伍禁忌者；(4)近1個月內(nèi)有免疫調(diào)節(jié)劑、激素類藥物治療史者；(5)排除肺部感染、間質(zhì)性肺疾病、支氣管擴張、具肺部手術(shù)史者。根據(jù)治療方案將62例患兒分為對照組和觀察組，每組各31例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

兩組患兒入院后及采集基線資料，包括年齡、性別、病程、藥物過敏史等，對癥予以吸氧、補液、止咳化痰平喘、控制感染、去除誘因等基礎(chǔ)治療。對照組予以孟魯司特鈉顆粒(0.5 g ：4 mg，Merck sharp & Dohme Corp.USA)，0.5 g/d，1次/d，睡前服用。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上增加富馬酸酮替芬片(1 mg，江蘇鵬鷂藥業(yè)有限公司)，1 mg/次，2 次/d，早晚服用。兩組均連續(xù)治療12周。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)咳嗽癥狀評分 觀察兩組治療前后咳嗽癥狀，日間癥狀：無咳嗽記0分，1～2次短暫咳嗽記1分，2次以上短暫咳嗽記2分，頻繁咳嗽但不影響學(xué)習(xí)記3分，頻繁咳嗽且影響學(xué)習(xí)記4分，頻繁咳嗽以致無法學(xué)習(xí)記5分；夜間癥狀：無咳嗽記0分，僅在清晨或入睡時咳嗽記1分，因咳嗽導(dǎo)致驚醒1次記2分，因咳嗽導(dǎo)致頻繁驚醒記3分，夜間頻繁咳嗽記4分，因咳嗽以致無法入睡記5分。(2)肺功能 檢測兩組治療前后1s用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(PVC)、呼氣峰值流速(PEF)，采用便攜式肺功能儀檢測，進(jìn)一步計算1S用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/PVC)。(3)炎癥因子 均采用ELISA檢測兩組治療前后血清白細(xì)胞介素-5(IL-5)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、血清淀粉樣蛋白A(SAA)、骨膜蛋白水平。血樣要求為空腹靜脈血3 mL，檢測操作按照說明書進(jìn)行(上海酶聯(lián)科技生物有限公司)。(4)不良反應(yīng) 觀察兩組治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效評價

參考《中國兒童慢性咳嗽診斷與治療指南》[8]對療效進(jìn)行四級評價。臨床控制：臨床癥狀及肺部體征狀基本或完全消失，偶爾發(fā)作后不經(jīng)干預(yù)可自行緩解；顯效：臨床癥狀及肺部體征顯著改善，偶有發(fā)作但需要用藥緩解；有效：臨床癥狀及肺部體征有所緩解，偶有發(fā)作但需要用藥緩解；無效：臨床癥狀及肺部體征無緩解或加重。以臨床控制率、顯效率、有效率之和為臨床總有效率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組臨床總有效率高于對照組(P<0.05)。見表2。

2.2 兩組咳嗽癥狀評分比較

治療前，兩組患兒日間咳嗽癥狀積分、夜間咳嗽癥狀積分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組日間及夜間咳嗽癥狀積分均明顯降低(P<0.05)，且觀察組日間及夜間咳嗽癥狀積分均較對照組更低(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后咳嗽癥狀積分比較分)

2.3 兩組肺功能比較

治療前，兩組患兒肺功能指標(biāo)FEV1、FEV1/PVC和PEF比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組FEV1、FEV1/PVC和PEF均明顯上升(P<0.05)，且觀察組較對照組上述肺功能指標(biāo)改善更顯著(P<0.05)。見表4。

2.4 兩組炎癥因子比較

治療前，兩組血清IL-5、TNF-α、SAA和骨膜蛋白水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組血清IL-5、TNF-α、SAA和骨膜蛋白水平均顯著下降(P<0.05)，且與對照組相比，觀察組上述炎癥因子水平均更低，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表4 兩組治療前后肺功能比較

表5 兩組治療前后炎癥因子比較

2.5 兩組不良反應(yīng)情況

治療期間，觀察組發(fā)生嗜睡2例、腹瀉1例、頭痛/頭暈1例、口干1例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為16.13%；對照組發(fā)生嗜睡2例、腹瀉1例、皮疹1例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為12.90%。兩組均未經(jīng)治療，癥狀可自行消退，且兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

CVA臨床表現(xiàn)出反復(fù)性、持續(xù)性咳嗽，清晨或夜間、活動后癥狀可加重，易被誤診為上呼吸道感染，常規(guī)抗感冒、抗感染、普通止咳治療無效，是引起兒童慢性咳嗽的首要病因[9]。CAV病因及發(fā)病機制復(fù)雜，與感染、遺傳、環(huán)境等多種因素相關(guān)，兒童因肺部功能、免疫功能發(fā)育尚未完善，為CAV高危人群[10]。調(diào)查顯示32%～71%CVA患兒最終發(fā)展為典型哮喘[11]，影響其生長發(fā)育及生命質(zhì)量。因此，探尋療效與安全性俱佳的兒童CVA診療方案臨床意義重大。

CVA為特殊類型哮喘，臨床以支氣管舒張劑治療咳嗽有效為基本診斷條件，以肺功能、氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性檢查為診斷關(guān)鍵。研究認(rèn)為，白三烯是導(dǎo)致CVA的一類重要的炎癥細(xì)胞，直接參與CVA氣道炎癥反應(yīng)，并可增高氣道局部反應(yīng)[12]。孟魯司特為白三烯典型受體拮抗藥，對CysLT親和性高，可抑制LTC、LTD、LTE與受體結(jié)合，抑制其產(chǎn)生的生理效應(yīng)，而白三烯又與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，故孟魯司特對緩解哮喘癥狀、減少氣道分泌物、抑制炎癥反應(yīng)、減輕黏膜水腫等均有作用[13]。酮替芬不僅可抑制相關(guān)細(xì)胞釋放過敏介質(zhì)發(fā)揮抗變態(tài)反應(yīng)作用，還可通過與組胺H1受體相拮抗而抑制肥大細(xì)胞釋放組胺，緩解非特異性炎癥反應(yīng)[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，相比對照組，觀察組臨床總有效率明顯更高，患兒日間和夜間咳嗽積分更低，表明酮替芬聯(lián)合孟魯司特可有效緩解咳嗽變異性哮喘患兒臨床癥狀，提高療效。

CVA患兒肺功能較正常兒童有不同程度下降。PVC為測定呼吸道有無阻力的重要指標(biāo)，F(xiàn)EV1/PVC可判斷哮喘嚴(yán)重程度，低于80%表明氣道阻塞性通氣障礙存在，PEF可用于診斷和監(jiān)測哮喘病情[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后與對照組相比，觀察組FEV1、FEV1/PVC、PEF均更高，肺功能明顯增強。

CVA以嗜酸粒細(xì)胞浸潤為主要病理特點，多種細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)及細(xì)胞共同作用導(dǎo)致的氣道炎癥性疾病[16]。血清IL-5可誘導(dǎo)骨髓產(chǎn)生嗜酸粒細(xì)胞，并參與嗜酸粒細(xì)胞活化，上調(diào)嗜酸粒細(xì)胞水平從而誘導(dǎo)氣道炎癥、氣道重塑[17]，還與組胺相關(guān)從而增高氣道反應(yīng)性。TNF-α為促炎因子，是CVA炎性標(biāo)志物，參與炎癥及集體免疫反應(yīng)，其血清水平在病理狀態(tài)下明顯上升[18]。SAA屬急性相蛋白，可誘導(dǎo)C反應(yīng)蛋白(CRP)、TNF-α、白介素(IL)等炎性因子釋放，其水平在炎癥急性期迅速上升，可反應(yīng)炎癥反應(yīng)程度[19]。骨膜蛋白為Th2相關(guān)炎性反應(yīng)標(biāo)志物，在損傷、重塑組織中表達(dá)上調(diào)，其血清水平與嗜酸粒細(xì)胞數(shù)量成正相關(guān)[20]。因此，監(jiān)測血清IL-5、TNF-α、SAA、骨膜蛋白水平對評價CVA療效十分必要。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，觀察組血清IL-5、TNF-α、SAA、骨膜蛋白水平均較對照組更低，表明酮替芬聯(lián)合孟魯司特可有效減輕咳嗽變異性哮喘患兒炎癥反應(yīng)。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率并無顯著差異，表明治療時增加酮替芬不會增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，二者聯(lián)合使用安全性良好。

綜上所述，酮替芬聯(lián)合孟魯司特應(yīng)用于兒童咳嗽變異性哮喘治療臨床療效突出，可有效改善咳嗽癥狀，增強肺功能，抑制炎癥反應(yīng)，且安全性好。