不同劑量美托洛爾治療對冠心病心絞痛患者血清髓過氧化物酶、基質金屬蛋白酶-9水平的影響

王海珍，胡興兵，黃菊霞

(安慶市第一人民醫院，1.心內科；2.超聲科，安徽 安慶 246003)

據統計全球每年約有700萬患者死于冠狀動脈硬化性心臟病(簡稱“冠心病”)，占死亡總數的12%[1]。隨著我國人口老齡化和城市化的進程發展，心血管危險因素流行趨勢明顯，心血管疾病的發病率和死亡率均呈逐年上升趨勢。據《中國心血管病報告2018》統計，我國冠心病患病人數約1 100萬[2]。心絞痛型冠心病為冠心病五大類中的一種分型，為冠狀動脈狹窄、痙攣，使心肌發生短暫性的缺血缺氧，導致心前區、胸骨后出現壓榨樣、燒灼樣疼痛。臨床上已有大量的藥物用于治療冠心病心絞痛，如硝酸酯類、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑及中醫藥方劑等[3-4]。美托洛爾為選擇性β受體阻滯劑，臨床用于治療兒茶酚胺水平過高或交感神經興奮引起的高血壓、心絞痛、心律失常、心肌梗死等，在冠心病心絞痛的治療上應用十分廣泛[5-6]。國內對美托洛爾的使用劑量普遍存在爭議，多數以低劑量治療為主。血清髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)和基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloteinases-9，MMP-9)與冠心病的發生、發展均有密切的關系，而相關研究報道還相對少見。本研究通過使用不同劑量的美托洛爾用于治療冠心病心絞痛，觀察患者MPO、MMP-9指標水平、心絞痛持續時間、心絞痛的疼痛評分、心率及左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)等指標變化情況及不良反應發生率?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年8月至2019年8月安慶市第一人民醫院收治的86例冠心病心絞痛患者，按隨機數表法分為低劑量組和高劑量組，每組各43例。低劑量組中，男性26例，女性17例；年齡46～74歲，平均(58.42±6.34)歲；合并基礎疾病高血壓7例，高血脂5例，糖尿病3例；心絞痛程度分級：Ⅰ級14例，Ⅱ級14例，Ⅲ級15例。高劑量組中，男性23例，女性20例；年齡44～73歲，平均(59.01±6.51)歲；合并基礎疾病高血壓8例，高血脂4例，糖尿病3例；心絞痛程度分級：Ⅰ級14例，Ⅱ級15例，Ⅲ級14例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經本院倫理會批準同意。

1.2 納入及排除標準

納入標準：(1)符合文獻[7]中冠心病心絞痛的診斷標準；(2)對美托洛爾不過敏；(3)近期未使用美托洛爾及β受體阻滯劑治療；(4)治療前未使用影響本研究的相關藥物；(5)無肝臟、腎臟等相關疾??；(6)無溝通障礙或精神疾??；(7)患者或家屬知情并已簽署知情同意書。排除標準：(1)對本項研究的藥物過敏；(2)依從性較差；(3)有溝通障礙或精神疾??；(4)合并哮喘及肝、腎等疾病及不能使用本研究藥物的情形(如心動過緩、靜息心率<60次/min)；(5)40歲以下及75歲以上；(6)心絞痛Ⅳ級。

1.3 方法

所有患者常規接受降壓、降脂、降血糖、抗凝、溶栓等藥物治療及飲食控制。兩組患者在常規治療基礎上均使用酒石酸美托洛爾片(AstraZeneca UK Limited，50 mg×20片)治療4周，低劑量組每日100 mg(2 次/d，每次1片)，高劑量組每日200 mg(2 次/d，每次2片)，兩組均為空腹口服。

1.4 觀察指標

(1)MPO、MMP-9：于治療前及治療后抽取空腹狀態下患者肘部靜脈血6 mL，離心(3 000 rpm，離心30 min，4 ℃以下)后取上清液放于-80 ℃冰箱中保存備用，通過酶聯免疫吸附試驗檢測MPO、MMP-9水平。(2)心絞痛持續時間、心率及LVEF指標：于治療前后記錄患者心絞痛持續時間；于治療前后采用超聲心動圖檢測患者的心率及LVEF指標水平。(3)心絞痛疼痛評分：疼痛評分于治療前后采用西雅圖心絞痛量表(seattle angina questionnaiire，SAQ)測評，該量表共19條目，分5個維度[軀體活動受限程度(physical limitation，PL)、心絞痛穩定狀態(anginal stability，AS)、心絞痛發作頻率(angina frequency，AF)、治療的滿意度(treatment satisfaction，TS)、疾病認識程度(disease perception，DP)]，對量表條目逐個評分及SAQ總分，再轉化為標準積分=(實際得分-該方面最低得分)/(該方面最高分-該方最低分)×100，評分越高提示患者機體功能和生活質量越好[8-9]。(4)不良反應：記錄患者出現藥物不良反應的類型(心動過緩、低血壓、頭痛、頭暈、嘔吐、腹痛)及發生率。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者MPO、MMP-9指標水平比較

治療前，兩組患者MPO、MMP-9指標水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者MPO、MMP-9指標水平均低于治療前(P<0.05)，高劑量組低于低劑量組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者MPO、MMP-9指標水平比較

2.2 兩組患者疼痛持續時間、心率、LVEF指標比較

治療前，兩組患者心絞痛持續時間、心率、LVEF指標比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組間心絞痛持續時間及心率指標水平小于治療前(P<0.05)，LVEF指標水平則高于治療前(P<0.05)；兩組患者治療后心絞痛持續時間、心率、LVEF指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者心絞痛持續時間、心率、LVEF指標指標比較

2.3 兩組患者SAQ評分比較

治療前，兩組患者SAQ評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者SAQ評分高于治療前(P<0.05)，高劑量組與低劑量組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者SAQ評分比較分)

2.4 兩組患者不良反應發生率比較

高劑量組不良反應總發生率高于低劑量組，但差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者不良反應發生率比較 [n(%)]

3 討論

冠心病是冠狀動脈粥樣硬化后引起管腔狹窄或閉塞，導致心肌缺血缺氧或壞死而致病，是臨床導致死亡的常見因素。心絞痛癥狀也是冠心病患者需要防治的重點。MPO是血紅素過氧化物酶超家族中的一種，為髓細胞的特異性標志，存在于髓系細胞的嗜苯胺藍顆粒中，其基因的多態性與機體多種疾病存在相關性。研究[10-11]發現MPO通過產生自由基和多種反應物質，可以促進冠狀動脈中斑塊形成和增加斑塊的不穩定性，導致動脈粥樣硬化進展加速。MMP-9屬基質金屬蛋白酶家族成員，位于染色體20q11.1-13.1，主要作用為降解和重塑細胞外基質，一般情況下細胞外基質所含的膠原具有彈性和韌性可防止冠脈斑塊破裂。在病理狀態下MMP-9基因表達產物增多和活性變強，通過降解細胞外基質，從而破壞斑塊的穩定性[12-13]。

冠心病患者在心肌缺氧的狀態下進行無氧代謝，這種代謝的產物刺激心臟內的植物神經傳入纖維，經胸椎交感神經節傳入大腦，引起心絞痛。美托洛爾的臨床應用有效地改善了冠心病患者心肌缺血區域的血流灌注，降低心肌細胞耗氧量和心絞痛的發作頻率，延緩冠脈粥樣硬化的進程。美托洛爾雖然臨床應用廣泛，但其用藥劑量仍存在爭議，小劑量對機體改善作用可能有一定的局限性，大劑量又會對患者的臟器產生壓力，因此導致國內美托洛爾的平均用量明顯低于西方各國[14]。

本研究發現，高劑量組MPO、MMP-9指標水平低于低劑量組，與陳龍飛等[15-17]研究結果相似。美托洛爾對MPO、MMP-9的影響也存在著明顯的劑量效應關系，美托洛爾劑量越大對MPO、MMP-降低的水平影響也越大。治療后，兩組患者的心率、LVEF、心絞痛持續時間及疼痛評分比較，差異無統計學意義，高劑量組患者不良反應的總發生率雖然高于低劑量組，但兩組間的差異不明顯。這表明美托洛爾有效治療劑量內的差異對心率、LVEF、疼痛持續時間和疼痛評分影響不明顯，也不足于證明劑量越高其副作用越大，這可能與本研究樣本選取的數量較少和治療周期較短有關。

綜上所述，美托洛爾治療冠心病心絞痛可以降低患者機體內MPO、MMP-9的水平，且劑量越大對二者的指標水平影響也越明顯。本研究劑量分組較少，希望在以后的研究中通過增加劑量分組，擴大病例數和延長研究觀察時間獲得更加準確的數據，以增加用藥的準確性和合理性。