欣普貝生用于足月胎膜早破引產的有效性及安全性Meta 分析

李一章，王海霞，賈元敏，伊默，陳歐

(山東大學護理學院，山東 濟南 250012)

0 引言

足月胎膜早破是指妊娠≥37 周的產婦，在臨產前胎膜發生自發性破裂。足月胎膜早破在臨床中較為常見，發病率約為10%[1]。胎膜早破易導致產后出血、難產、剖宮產率增加等風險，對胎兒可致胎兒窘迫、新生兒窒息等風險，正確處理胎膜早破，是降低母嬰致病率的關鍵[2]。早期對于足月胎膜早破的產婦，無論宮頸是否成熟，臨床上均使用催產素進行引產，然而胎膜早破患者的宮頸評分一般較低，使用催產素會增加剖宮產率[3]。欣普貝生(地諾前列酮栓)對于胎膜完整但宮頸不成熟的足月孕產婦進行引產取得了顯著效果，但對于足月胎膜早破孕婦引產仍然存有爭議[4]。因此，本文對欣普貝生用于足月胎膜早破孕婦引產的有效性及安全性進行Meta分析，為臨床工作提供更好的指導。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準與排除標準

1.1.1 文獻納入標準

①孕產婦胎膜早破足月(孕周≥37 周)；②宮頸Bishop 評分≤6；③無欣普貝生和縮宮素引產禁忌癥；④自愿參加，知情同意；⑤無陰道分娩禁忌癥及妊娠合并癥；⑥研究類型為RCT。

1.1.2 文獻排除標準

①會議綜述類文獻；②重復發表的文獻；③數據信息不完整的文獻。

1.1.3 干預措施

實驗組為欣普貝生或地諾前列酮栓或前列腺素E2 或PGE2，對照組為縮宮素

1.1.4 結局指標

①用藥后12h 宮頸Bishop 評分；②用藥后24h 宮頸Bishop 評分；③自然分娩率；④剖宮產率；⑤胎兒窘迫率；⑥新生兒窒息率；⑦產后2h 出血量。

1.2 檢索策略

采用主題詞和自由詞結合的檢索方法，中文檢索詞(欣普貝生OR 地諾前列酮栓OR 前列腺素E2 OR PGE2)AND(催產素OR 縮宮素)AND(胎膜早破)；英文檢索詞(Dinoprostone OR prostaglandinE2 OR PGE2 OR propess)AND(oxytocin OR pitocin)AND(premature rupture of membrane)。計算機檢索：CNKI、萬方、VIP、中國生物醫學文獻數據庫、Pubmed、web of science、Cochrane Library 和EMbase，檢索時間：從建庫至2020 年3 月14 日。

1.3 數據提取

由兩名研究人員各自提取納入文獻中所需要的數據。所需數據內容包括作者、年份、國家、樣本量、干預措施、對照、結局指標、研究類型，提取后對數據進行核對，如有異議請第三者或專家進行討論決定。

1.4 文獻質量評價

采用Cochrane 風險偏倚評估工具對文獻進行質量評價，內容包括：①隨機分配方法；②分配方案隱藏；③盲法；④結果數據的完整性；⑤選擇性報告研究結果；⑥其他偏倚來源，文獻評價由2名研究者獨立進行，如有異議，通過與第3 名研究者討論解決。

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1.5 統計學方法

應用Revman5.3 軟件對納入文獻數據進行Meta 分析。計數資料采用相對危險度(RR)、計量資料采用加權均數差(WMD)作為療效分析統計量。異質性檢驗采用I2，若P＞0.1，I2≤50%，說明異質性較小，采用固定效應模型；若P ≤0.1，I2＞50%說明異質性較大，采用隨機效應模型；P＜0.05 為差異有統計學意義。采用敏感性分析觀察Meta 分析結果是否穩定。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

計算機檢索獲得文獻293 篇，其中包括中文文獻200 篇，英文文獻93 篇；去除重復文獻后中文文獻剩余87 篇，英文文獻剩余67 篇；閱讀文獻題目及摘要后剔除文獻63 篇，閱讀全文后剔除文獻51 篇，最終40 篇[5-44]文章納入Meta 分析，包括中文文獻38 篇，英文文獻2 篇(見圖1)。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 文獻基本特征及質量評價

本次Meta 分析共納入40 篇文獻，2 篇英文文獻，38 篇中文文獻。納入文獻的總樣本量為5130 例，實驗組(欣普貝生)2552 例，對照組(縮宮素)2587 例。17 篇文獻報道了用藥后12h 宮頸Bishop 評分，4 篇文獻報道了用藥后24h 宮頸Bishop 評分，29 篇文獻報道了自然分娩率，27 篇文獻報道了剖宮產率，14 篇文獻報道了胎兒窘迫率，25 篇文獻報道了新生兒窒息率，10 篇文獻報道了產后2h 出血量。見表1。使用Revman5.3 軟件生成偏倚風險圖。見圖2，圖3。

表1 納入文獻基本特征

圖2 納入研究產生偏倚風險的項目

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 用藥12h 后宮頸Bishop 評分

對用藥12h 后宮頸Bishop 評分效應量進行Meta 分析，異質性檢驗I2=92%，P＜0.05。各研究間異質性較大，采用隨機效應模型，兩組12h 宮頸Bishop 評分有統計學意義[WMD=2.29，95%CI(1.83，2.75)P＜0.05](見圖4)。

2.3.2 用藥24h 后宮頸Bishop 評分

對用藥24h 后宮頸Bishop 評分效應量進行Meta 分析，異質性檢驗I2=77%，P＜0.05。各研究間異質性較大，采用隨機效應模型，兩組24h 宮頸Bishop 評分有統計學意義[WMD=2.89，95%CI(2.22，3.57)P＜0.05](見圖5)。

2.3.3 自然分娩率

對自然分娩率效應量進行Meta 分析，異質性檢驗I2=62%，P＜0.05。各研究間異質性較大，采用隨機效應模型，兩組自然分娩率有統計學意義[RR=1.43，95%CI(1.32，1.54)P＜0.05](見圖6)。

2.3.4 剖宮產率

對剖宮產率效應量進行Meta 分析，異質性檢驗I2=69%，P＜0.05。各研究間異質性較大，采用隨機效應模型，兩組剖宮產率有統計學意義[RR=0.46，95%CI(0.37，0.58)P＜0.05](見圖7)。

2.3.5 胎兒窘迫率

對胎兒窘迫率效應量進行Meta 分析，異質性檢驗I2=0%，P=0.05。各研究間無異質性，采用固定效應模型，兩組胎兒窘迫 率 無 統 計 學 意 義[RR=0.69，95%CI(0.48，1.00)P=0.05]( 見圖8)。

2.3.6 新生兒窒息率

對新生兒窒息率效應量進行Meta 分析，異質性檢驗I2=0%，P＞0.05。各研究間無異質性，采用固定效應模型，兩組新生兒窒息率無統計學意義[RR=0.77，95%CI(0.52，1.15)P＞0.05](見圖9)。

2.3.7 產后2h 出血量

對產后2h 出血效應量進行Meta 分析，異質性檢驗I2=70%，P＞0.05。各研究間異質性較大，采用隨機效應模型，兩組產后2h 出血無統計學意義[WMD=-2.36，95%CI(-10.44，5.71)P＞0.05](見圖10)。

2.3.8 敏感性分析

圖3 所有納入研究中每個偏倚風險項目

圖4 欣普貝生與縮宮素用藥12h 后宮頸Bishop 評分比較

圖5 欣普貝生與縮宮素用藥24h 后宮頸Bishop 評分比較

圖6 欣普貝生與縮宮素自然分娩率比較

圖7 欣普貝生與縮宮素剖宮產率比較

對用藥12h 后宮頸Bishop 評分效應量進行Meta 分析，異質性檢驗I2=92%，逐一排除各研究發現，當排除Kunt等2010，Kulhan 等2019，趙 亞 嫻 等2012，張 慧2012，梁 英等2013 5 篇文章后I2=0%，P=0.60，異質性降低(見圖11)。 對用藥24h 后宮頸Bishop 評分效應量進行Meta 分析，異質性檢驗I2=77%，逐一排除各研究發現，當排除周劍利等2015的研究后I2=0%，P=0.62，異質性降低(見圖12)。對自然分娩效應量進行Meta 分析，異質性檢驗I2=62%，逐一排除各研究發現，當排除Kulhan 等2019 的研究后I2=43%，P=0.009，異質性降低(見圖13)。對剖宮產效應量進行Meta 分析，異質性檢驗I2=69%，逐一排除各研究發現，當排除Kulhan 等2019 的研究后I2=25%，P=0.12，異質性降低(見圖14)。對產后2h 出血進行Meta 分析，異質性檢驗I2=70%，逐一排除各研究發現，當排除劉志文等2014 的研究后I2=40%，P=0.10，異質性降低(見圖15)。

3 討論

胎膜早破是妊娠常見的并發癥，容易導致剖宮產率增加、胎兒窘迫、新生兒窒息、宮內感染、產后出血等不良反應。在傳統治療中多采用縮宮素促宮頸成熟進行引產，但存在明顯局限性；欣普貝生是地諾前列酮(PGE2)陰道栓劑，可增加子宮平滑肌的收縮活性，使宮頸結締組織軟化從而促進宮頸成熟，目前欣普貝生已普遍應用于胎膜完整的足月妊娠引產[45,46]，但用于胎膜早破孕婦引產仍然觀點不一。

圖8 欣普貝生與縮宮素胎兒窘迫率比較

圖9 欣普貝生與縮宮素新生兒窒息率比較

圖10 欣普貝生與縮宮素產后2h 出血比較

圖11 用藥12h 后宮頸Bishop 評分敏感性分析

圖12 用藥24h 后宮頸Bishop 評分敏感性分析

圖13 自然分娩率敏感性分析

圖14 剖宮產率敏感性分析

圖15 產后2h 出血敏感性分析

3.1 欣普貝生對孕婦促宮頸成熟及分娩方式的影響

欣普貝生引產高效且副作用小，臨床用于促宮頸成熟，以提高引產率。過去胎膜早破被認為是新普貝生使用的禁忌，主要擔心在引產過程中會發生劑量傾瀉，引起宮頸強烈收縮，危害母嬰安全。隨著國內外學者的研究發現，胎膜早破孕婦陰道PH 值升高，致使PGE2 釋放增加，藥物局部濃度可增高，但PGE2 主要以離子形式存在，難以吸收進入孕婦血液循環。無論是胎膜完整還是胎膜早破都沒有劑量傾。Bezircioglu[47]等研究中在使用欣普貝生12 小時后，足月胎膜早破的孕婦Bishop 評分增加，宮頸成熟度明顯提高，但是不影響其分娩方式，與其他學者研究結果不符。余水蘭等[12]研究中使用新普貝生后8、12 及24 小時后Bishop 評分明顯高于催產素組，展現出良好的促宮頸成熟效果，引產成功率得到提高。陶真蘭等[48]研究中表明在足月胎膜早破的孕婦中新普貝生組比催產素組更能促進宮頸成熟。鑒于國內外研究學者的結果及觀點的爭議，探討欣普貝生用于足月胎膜早破的安全性，本次meta 分析結果顯示，新普貝生組促宮頸成熟的效果優于催產素組，提高了陰道分娩率，使剖宮產率降低，有效的降低了胎膜早破產生的并發癥。

3.2 欣普貝生對母嬰安全性的影響

欣普貝生為控釋前列腺素E2 栓劑，其有獨特的終止帶設計，增加其使用的安全性，一旦發生子宮過度刺激或其他不良反應可隨時取出藥物，終止治療。其藥物消除半衰期較短，僅為1-3 分鐘，撤藥后大部分患者藥效可在90s 減弱。Cundiff等[49]研究表明欣普貝生在胎膜早破引產應用中是安全可靠的。但是Zhao 等[50]研究中發現欣普貝生會導致子宮過度刺激，引起胎兒窘迫、新生兒窒息等不良反應。本次meta 分析結果表明新普貝生組和催產素組在產后2h 出血、胎兒窘迫、新生兒窒息方面沒有統計學差異。欣普貝生用于足月胎膜早破孕婦引產表現出優異的安全性。

綜上所述，宮頸評分低的足月胎膜早破患者使用新普貝生引產，可有效促進宮頸成熟，提高陰道分娩率，對母嬰無突出的不良影響，優于催產素引產，安全性高。但是，在使用新普貝生過程中需加強對母嬰的監護，及時評估孕婦及胎兒狀況，監測胎心及宮縮變化，及時處理常見并發癥，保障母嬰安全。

本Meta 分析的局限性：本研究僅納入了中、英文兩種語種文獻，可能存在漏檢和檢索不全的缺陷。其次本研究沒有進一步對初產婦和經產婦進行分層分析，研究結果可能存在偏倚，以及本研究所包含的樣本量較小。希望后續研究將考慮通過擴大樣本量，分層分析，以及納入更高質量文獻等方法，更好的表達結果的全面性。