新型冠狀病毒肺炎無癥狀感染者研究現狀

黃梓健 綜述，周 滔 審校

(廣州市南方醫科大學第三附屬醫院，廣東 廣州 510630)

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)自發生和蔓延以來，在世界范圍內構成了重大健康威脅，得益于早期我國政府實施的多項有利防控措施，目前，國內疫情得到了初步控制，但隨著全面復工、復產和主動篩查工作的開展，無癥狀感染者呈日益增多態勢，無癥狀感染者的風險和管理已成為當下遏制疫情流行和未來研究中需要重點關注的問題。現將無癥狀感染者的流行病學特征、臨床特點、病毒傳播能力及防控措施等方面的研究進展綜述如下。

1 無癥狀感染者的定義和分類

根據國家衛生健康委員會發布的《新型冠狀病毒肺炎防控方案(第七版)》，無癥狀感染者指無相關臨床表現，如發熱、干咳、咽痛等可自我感知或可臨床識別的癥狀與體征，但呼吸道等標本新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)病原學檢測陽性者。可分為以下2種情形：(1)經14 d隔離醫學觀察均無可自我感知或可臨床識別的癥狀與體征，即隱性感染者；(2)處于潛伏期無癥狀感染狀態，后續可出現癥狀轉為確診病例[1]。

2 無癥狀感染者的流行病學特征

目前，無癥狀感染者比例在不同研究中差異較大。早期國內開展的流行病學調查結果顯示，72 314例確診患者中無癥狀感染者889例，僅占總病例數的1.2%[2]。隨后2項排除潛伏期無癥狀感染的系統分析估計，完全無癥狀的SARS-CoV-2感染比例分別為20%[95%可信區間(95%CI)：17～25][3]和17%(95%CI：14～20)[4]。而更廣泛的研究報道的無癥狀感染者估計為4%～80%[5]。PERLINCK等[6]發現，早期發布的50多項研究中盡管有23項研究的樣本量至少達到500例，但所有研究的中位低估數為20%，表明早期報道的無癥狀感染者比例存在較大的漏報率。另外，雖然不少大規模流行病學數據參與了上述比例的估計，但許多無癥狀個體比例的研究并沒有根據現有認識完全描述或評估COVID-19患者的癥狀。早期描述的常見癥狀大多數基于依賴研究者從病歷或報告中追溯提取的信息，對于嗅覺缺失和味覺障礙等可能在無癥狀感染者中更為普遍的癥狀缺乏分析。MEYEROWITZ等[5]認為，這種不全面的癥狀確定方法可能會因無癥狀感染者的錯誤歸類而導致所報告的癥狀頻率差異明顯，并且由于對SARS-CoV-2抗體反應的時間進程和持久性認識的局限，使得在利用血清學調查估計無癥狀感染者比例時容易產生較大分歧。

在分布方面，迄今為止，仍鮮有大規模研究討論其潛在規律。謝仕蘭等[7]對325例無癥狀感染者的流行病學特征進行分析發現，總體無顯著性別差異，男女比例大致為1∶1；在年齡分布方面，無癥狀感染者幾乎涵蓋各年齡層，但以青中年分布較為集中，中位年齡為34歲，平均年齡為(35.2±19.6)歲，與近期一項薈萃分析結果相似[8]。但在兒童群體中，有研究表明，男性在無癥狀感染者中占優勢，而且年齡越小，無癥狀感染的風險反而越高[9]。此外，潛伏期無癥狀感染者進展為確診病例的報道并不少見。一項涉及110例無癥狀感染者的隊列研究結果顯示，21例(19.1%)在隔離期間出現癥狀[10]。而另一項回顧性研究結果顯示，325例無癥狀感染者中隨后出現癥狀轉為確診病例184例，97.8%(180/184)在首次核酸采樣陽性7 d內出現癥狀，臨床嚴重程度大多數為普通型[57.6%(106/184)]，多因素回歸分析結果表明，高齡為獨立危險因素[7]。

3 無癥狀感染者的臨床特點

3.1CT檢查 無癥狀感染者胸部CT檢查在不同階段的表現復雜多變，可在首次胸部CT檢查即可發現肺內病灶[11-12]；也可在入院初期為陰性，復查出現COVID-19的CT表現[13]；也可表現為胸部CT持續陰性[14]。此外，無癥狀感染者胸部CT檢查可在病程中呈動態改變，LIN等[12]報道的1例無癥狀感染病例入院初期胸部CT檢查僅顯示肺部磨砂玻璃透明，第6天檢查顯示病灶數量、范圍和密度進一步增加，第9天肺內病灶已進展為累及雙肺，并出現雙側胸腔積液，第23天CT檢查顯示胸腔積液開始消退，雙側肺病灶改善。提示連續的CT檢查評估對判斷無癥狀感染者的臨床轉歸具有積極意義。王艷芳等[15]發現，復查時間為11～12 d時可觀察到肺內病灶有較為明顯的改變。而且無癥狀感染者胸部CT檢查征象具有特征性。在病灶分布方面，大多數位于肺外周胸膜下，可能與病毒最先侵犯終末及呼吸細支氣管周圍肺實質有關[16]；病灶常累及2個及以上肺葉，但以下肺葉多見，病理學機制為肺泡間隔毛細血管擴張、間質水腫及肺泡腔內液體滲出[17]；在表現形式方面，病灶多以磨玻璃密度影改變為主，也可表現為肺泡內炎性滲出增多所致的實變影，并且暈征征象較為突出[15]。有研究表明，暈征的出現是病灶由外向中央發展、間質血管擴張及肺泡腔大量細胞滲出液積聚等因素綜合作用的結果[16]。盡管還有CT檢查表現為磨玻璃影伴條索影，甚至局部牽拉引起支氣管擴張的文獻報道[18]，但總體而言，無癥狀感染者肺內病灶較少轉歸為纖維灶，其原因可能與無癥狀感染者肺內病灶范圍較小、肺泡內纖維滲出不明顯有關[16]。

3.2逆轉錄聚合酶鏈式反應(RT-PCR)檢查 無癥狀感染者RT-PCR檢測結果也呈現出多變的特點。早期數據顯示，無癥狀感染者從末次暴露至首次病毒核酸檢測陽性時間為1～19 d，中位為13.8 d，部分患者可持續至第28天才出現陽性結果[19]。但最近有研究表明，無癥狀感染者末次接觸確診病例至首次核酸檢測陽性間隔時間最短2 d，最長僅13 d，中位為5 d；末次核酸檢測陽性間隔時間中位為8 d，最長為31 d[20]。而LEE等[10]和謝仕蘭等[7]研究表明，無癥狀感染者從診斷至首次陰性轉化中位時間為17 d，最長可達73 d，但未發現超過3個月的感染慢性化現象。此外，不同標本的核酸檢測結果也不盡相同，部分無癥狀感染者痰液病毒核酸檢測結果轉為陰性時間較鼻咽拭子推遲了3～5 d[11]，而在糞便標本中病毒核酸陽性時間長達17 d[21]，無癥狀的兒童群體在直腸拭子標本中甚至可持續檢測到病毒RNA，并且糞便中的RNA含量保持穩定的高水平[22]。還有部分無癥狀感染者在出院后病毒核酸檢測結果可再次轉為陽性，提示存在SARS-CoV-2再活化的可能，但尚未發現有效預測病毒再活化的風險標志[23]。有學者認為，病毒再活化的機制可能與康復患者仍攜帶少量難以檢測的病毒及機體免疫系統清除病毒時間較慢有關[24]。

4 無癥狀感染者的病毒傳播能力

目前，多項臨床和實驗研究證據均提供了無癥狀感染者傳染性的生物學信息[21，25]。早期病毒學分析結果顯示，無癥狀感染者與有癥狀感染者的病毒載量相似，可通過活躍的咽部病毒脫落實現有效傳播[26]。但最近有研究發現，無癥狀個體的病毒載量低于有癥狀個體，并且在時間相互作用趨勢方面病毒清除速度更快，廣泛傳播的風險可能較預期低[27]。此外，影響傳染性的因素還與排毒量及排毒途徑有關，而無癥狀感染者無咳嗽、打噴嚏等臨床癥狀，病原排出體外引起傳播的機會相對較小。國內基于密切接觸者感染的前瞻性研究結果顯示，確診病例與無癥狀感染者的密切接觸者感染率分別為6.30%和4.11%，表明無癥狀感染者病毒傳播效率更小，并且無癥狀感染者傳播的病例在總發病人數中僅占4.5%，遠小于由確診患者傳播的病例比例，可能對疫情擴散的影響較小[28]。近期新加坡的一項隊列研究結果顯示，有癥狀感染者的密切接觸者感染率為無癥狀感染者的3.85倍(95%CI：2.06～7.19，P<0.05)[29]。而PARK等[30]研究表明，無癥狀感染者與有癥狀感染者的傳播風險比為0.35(95%CI：0.10～1.27)。表明無癥狀感染者的傳染性低于有癥狀感染者。但ZHAO等[31]認為，上述研究是基于有效的隔離和切斷傳播前提下進行的統計學推斷，不能反映真實世界中無癥狀感染者的所有特征，其傳染性可能被低估。而且無癥狀感染者在判定標準方面有失偏頗，對于乏力、精神萎靡等癥狀因易受主觀因素偏移可能會被忽略或誤判[32]。因此，仍需要大量嚴格的流行病學和實驗研究全面理解無癥狀感染的病毒脫落機制和傳播潛力。

5 無癥狀感染者的防控措施

5.1重視聚集性感染的風險 有學者提出，可以通過研究中國家庭的傳播情況確定無癥狀感染者是否具有傳播SARS-CoV-2的能力[33]；而眾多研究也發現，無癥狀感染者的傳播具有家庭群集的特點[21，25]。葉瑩等[32]報道的河南省257起家庭聚集性疫情中，41起發現無癥狀感染者，共包含84例無癥狀感染者，占全省無癥狀感染者的74.34%(84/113)，表明無癥狀感染者傳播病毒的方式可能以家庭內傳播多見。為人群中篩查無癥狀感染者提供了寶貴線索。胡小琦等[34]關于無癥狀感染者聚集性疫情調查結果顯示，確診病例除由無癥狀感染者經家庭共同生活感染發病外，還可以通過社會交往導致聚集病例的發生，同時，減少人群聚集、加大核酸檢測力度將有利于為無癥狀感染者的篩查工作節省大量時間和成本。另外，WANG等[35]通過對138例COVID-19患者進行分析發現，41%的患者可能通過醫院相關傳播途徑感染，而且很大一部分醫院傳播是通過臨床醫師與無癥狀或癥狀輕微的感染者的接觸而發生。作為SARS-CoV-2感染的高風險人群，定期對醫護人員進行核酸檢測有助于提高無癥狀感染者檢出率，同時，可降低醫院聚集性疫情發生的風險。

5.2提高病毒檢測效率 盡管無癥狀感染者缺乏典型臨床癥狀，但呼吸道等標本病原學或血清特異性免疫球蛋白M(IgM)抗體檢測陽性，是疫情控制的關鍵點。值得注意的是，目前，作為門診篩查SARS-CoV-2感染的重要手段，RT-PCR檢測陽性率并不高，為30%～60%，由于受標本污染、非特異性擴增等多種因素影響易造成檢測結果失真[36]。WANG等[37]發現，RT-PCR檢測假陰性率高達30%～50%，其靈敏度僅為50%～70%，并且存在檢測窗口期，僅依據RT-PCR檢測結果作為篩查標準可能無法準確獲取受檢者感染情況，尤其容易漏診無癥狀感染者。有研究表明，胸部CT檢查對COVID-19診斷的靈敏度和特異度分別為97%和25%[38]，盡管胸部CT檢查的特異度較低，但靈敏度較高，可作為RT-PCR對無癥狀感染者篩查的補充手段。在此基礎上，早期強調胸部CT檢查在無癥狀感染者識別中的重要性并實現胸部CT和RT-PCR檢驗技術的有效結合將有利于提高無癥狀感染者診斷率。此外，目前，針對SARS-CoV-2的IgM、IgG抗體檢測方法已廣泛用于臨床實踐，其檢測靈敏度和特異度均較高，分別為88.66%和90.63%[39]。據文獻報道，對于標本RT-PCR檢測結果陰性但有明確暴露史者篩查SARS-CoV-2特異性IgM、IgG抗體具有輔助診斷價值，其陽性預測值和陰性預測值均高于70%[40]。因此，多種方法互補或相互結合有助于在無癥狀感染者的篩查工作中發揮最大效應。

綜上所述，COVID-19無癥狀感染者具有不同于一般確診患者的流行病學特征及臨床特點，且病毒傳播能力更為隱匿，持續檢測追蹤和快速隔離仍然是行之有效的預防措施。然而，目前，大多數研究存在選擇偏倚的風險，尤其是在單個時間點的橫斷面研究或隨訪期較短的隊列研究可能會導致錯誤的個體歸類，并且由于人群異質性及RT-PCR檢測結果的不確定性限制了無癥狀感染者比例的準確估計。此外，對無癥狀感染者病毒再活化機制、病毒載量和脫落持續時間等研究也較局限。未來需要針對這些問題進行精確量化，同時，通過對無癥狀亞群的基線特征詳細描述以減少研究異質性導致認識上的差距，并更好地基于無癥狀感染者的估計對病毒傳播動力學深入探索，為改善后續疫情控制策略提供更多依據。