化學藥物防治急性高原病的研究進展*

段坤坤綜述，陳 倩，王 潔，朵德龍，王亞峰△ 審校

(1.青海大學醫學院，青海 西寧 810001；2.青海省人民醫院，青海 西寧 810007)

在醫學上，高原指海拔大于2 500 m高地，具有低壓、低氧等環境特點。常年居住在低海拔地區的人群在短時間內進入到高原環境，多會發生以頭痛、惡心、嘔吐、呼吸困難和睡眠障礙等癥狀為主的急性高原病(AMS)。AMS主要包括急性高原反應、高原腦水腫和高原肺水腫，若未得到及時治療，可發展為高原心臟病等慢性高原病，嚴重時可致機體死亡。隨著西部大開發戰略的深入，前往高原地區旅游、工作的人數日益攀升，但AMS的高發使很多人對高原地區望而卻步。雖然階梯習服、低氧適應、器械輔助訓練、氧預處理等AMS防治方法能顯著降低AMS的發病率和嚴重程度，但其存在較大的局限性。化學藥物以有效性和便利性著稱，受到急進高原者的青睞，其代表藥物是乙酰唑胺和地塞米松。除此之外，其他多種藥物都具有AMS防治療效。但不同的研究者對個別化學藥物防治AMS的作用機制、療效、安全性的觀點不同。本文就此作一簡要綜述，以期為后續的化學藥物防治AMS的相關研究提供有價值的線索。

1 泌尿系統藥物

1.1乙酰唑胺 乙酰唑胺是唯一被美國食品藥品監督管理局批準、可用于AMS防治的藥物，其通過抑制腎近端小管的碳酸酐酶活性，減少碳酸氫鹽重吸收，增加機體排尿量，引起代謝性酸中毒[1]，降低缺氧導致的呼吸性堿中毒程度，使血液酸化并刺激外周化學感受器，增加通氣量，進而提高血氧飽和度。這被認為是乙酰唑胺發揮AMS防治作用的主要機制。除此之外，乙酰唑胺通過促進一氧化氮的釋放，抑制缺氧性肺血管收縮，改善氧合，降低肺血管對缺氧的敏感度[2]，同時提高血漿非酶促抗氧化能力，降低低氧應激反應導致的血管損傷。也有研究報道了乙酰唑胺的不良反應，主要包括頭痛、乏力、困倦和感覺異常等癥狀，這可能會降低乙酰唑胺的AMS防治效果。BRADWELL等[3]研究發現，在3 459 m海拔環境下，乙酰唑胺會對機體的運動耐力產生負面影響，這種影響在老年人群中更加明顯。但有學者持有相反的觀點，例如BRADBURY等[4]研究發現，在3 500 m海拔環境下，乙酰唑胺不會對機體的運動耐力產生影響。作者猜測可能是運動表現的測試方法和受試者年齡的不同，導致不同研究者得出了相反的結論，但乙酰唑胺確實能對老年人群的運動耐力產生影響，這可能與其腎清除率降低有關。

1.2醋甲唑胺 醋甲唑胺的作用機制與乙酰唑胺相似，還能因較高的脂溶性穿過血-腦屏障，增加中樞化學感受器對二氧化碳的敏感度，改善動脈氧合和通氣量，并抑制活性氧簇(ROS)的產生，緩解缺氧疲勞和神經元氧化損傷。除此之外，醋甲唑胺能通過上調核因子相關因子2(Nrf2)促進抗氧化蛋白的表達，增強酶促抗氧化劑的活性[5]。高原低氧環境下，醋甲唑胺在增加機體動脈氧合和通氣量方面與乙酰唑胺具有相似的效果，且能避免乙酰唑胺的部分不良反應[6]。SUBUDHI等[7]研究了醋甲唑胺與茶堿聯合用藥的AMS防治效果，發現其增加了機體的血氧飽和度，但并不能降低AMS的發病率，對機體的運動耐力也無影響。綜上所述，作者認為血氧飽和度與AMS發病機制之間的聯系仍需要深入研究證明，但醋甲唑胺能通過其藥理學作用改善機體器官的病理學變化，能為AMS患者提供益處。

1.3螺內酯 螺內酯是一種醛固酮拮抗劑和低效利尿劑，作為AMS防治藥物已具有數十年的歷史。高原低氧環境下，機體醛固酮水平升高，水和鈉離子的重吸收增加，導致水鈉潴留和毛細血管滲漏，最終形成水腫。螺內酯通過與醛固酮競爭受體，促進水和鈉離子的排出，改善高原腦水腫和高原肺水腫癥狀。但GONZALEZ-GARAY等[8]認為，螺內酯并不是目前常用的AMS防治藥物，其對相關研究進行統計分析后也未得到螺內酯具有AMS防治效果的結論。除此之外，螺內酯起效較慢，且乙酰唑胺對AMS的防治效果顯著優于螺內酯，這可能促使螺內酯在AMS防治方面的應用減少。除此之外，其他多數利尿劑并不適合作為AMS防治藥物，其保鈉排鉀的作用可能會加重水鈉潴留和水腫。

2 內分泌系統藥物

2.1地塞米松 地塞米松和乙酰唑胺都是荒野醫學協會推薦的AMS防治用藥。地塞米松通過增加心輸出量和外周氧氣輸送，改善缺氧導致的運動耐力受損，并促進內皮型一氧化氮合酶(eNOS)表達[9]，抑制缺氧性肺血管收縮，增加動脈氧合和通氣量，緩解低氧性肺動脈高壓癥狀。同時，地塞米松能抑制組胺的釋放，發揮抗炎作用，降低血管通透性，緩解高原腦水腫和高原肺水腫癥狀。但地塞米松具有下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制毒性，長期服用有較大的不良反應，包括胃腸道反應和高血糖，在突然停藥之后產生抑郁癥的風險也將增大，因此，斷藥時應逐步降低劑量，不能突然斷藥，且不能作為兒童AMS的防治藥物。

2.2布地奈德 布地奈德是一種吸入性的糖皮質激素類藥物，其血漿藥物濃度峰值和半衰期都小于地塞米松，主要在肺部發揮藥理學作用，因此不存在全身性不良反應。但布地奈德的AMS防治作用仍存在爭議。有觀點認為，布地奈德能通過增加血氧飽和度，有效降低AMS的發病率[10]。相反觀點認為，布地奈德并沒有AMS防治作用[11-12]。BERGER等[13]研究發現，高原低氧環境下，即便是高劑量(800 μg/d)的布地奈德也不足以抑制缺氧性肺血管收縮。ZHU等[14]認為，吸入布地奈德雖然能降低心率，增加動脈血氧飽和度，但對缺氧導致的急性呼吸窘迫綜合征沒有預防作用。NEPAL等[15]認為，吸入布地奈德對輕癥AMS具有防治作用，但對重癥AMS不具備防治作用。作者認為,可能是在不同的研究中，布地奈德的防治時間和劑量不同、海拔上升的時間和高度不同，導致各研究者得出的結論具有較大差異。

3 循環系統藥物

3.1曲美他嗪 曲美他嗪是一種抗心肌缺血藥物，能將心肌細胞代謝方式由脂肪酸代謝轉變為葡萄糖代謝，減少產生ATP所需的氧耗，提高心肌收縮功能和抗氧化應激能力。YANG等[16]研究發現，曲美他嗪顯著改善了機體的心功能和高原疲勞狀態，但對其他AMS癥狀沒有影響，這與郭明等[17]的研究結果一致。但有學者持有不同觀點，劉春偉等[18]研究發現，曲美他嗪不僅降低了疲勞癥狀的發病率，提高了機體在高原低氧環境下的運動耐力，還有效降低了AMS的發病率。綜上所述，作者推測在高原低氧環境下，曲美他嗪可通過改善心功能提高機體的抗缺氧能力，能作為AMS的預防性用藥，但其對AMS的治療作用有限，并不能有效減輕AMS的嚴重程度，因此可能不適宜作為AMS的治療性藥物。

3.2硝苯地平 硝苯地平是常用的鈣通道阻滯劑和血管擴張劑，是高原肺水腫防治的一線用藥。高原低氧環境下，機體血壓升高將對心腦血管產生不利影響，硝苯地平能通過阻滯鈣離子內流，松弛支氣管平滑肌，舒張肺血管，緩解低氧性肺動脈高壓。SARADA等[19]研究發現，高原低氧環境下，預防性給藥硝苯地平能減少大鼠肺部的低氧應激和血管滲漏，并抑制核因子-κB(NF-κB)的表達，降低炎癥細胞因子的水平和血管通透性，減輕水腫。此外，氨氯地平同屬于鈣離子通道阻滯劑，與硝苯地平有著相似的作用機制，也是AMS防治的常用藥物，能有效降低機體的收縮壓，但降低舒張壓的作用有限，常與其他藥物聯合用藥。

3.3西地那非 西地那非屬于磷酸二酯酶-5型(PDE-5)抑制劑，通過抑制環磷酸鳥苷水解，松弛肺動脈血管平滑肌，促進肺血管擴張，常用于低氧性肺動脈高壓的防治[20]。但有學者持相反觀點，CARTER等[21]研究發現，急性缺氧狀態下，西地那非并不能降低機體高強度循環運動后的肺動脈壓，也不能改善心血管功能和運動表現。但該試驗的參與者均為高海拔地區的居民，其對高海拔環境的習服是否影響了研究結果尚不得而知，但給藥劑量、給藥時間、機體靜息狀態與運動狀態的差異等都可能對試驗結果造成較大影響。此外，西地那非的不良反應(如頭痛)與AMS癥狀存在交叉，這對西地那非的防治效果產生不利影響，并對研究結果的準確性造成干擾。若AMS評分標準設置不合理，將會得出不同的研究結論。他達拉非作為另一種PDE-5抑制劑，與西地那非有著相似的藥理學作用，但受PDE-5抑制劑不良反應的影響，其AMS防治療效仍需要深入的研究證明。

3.4波生坦 波生坦屬于非選擇性內皮素(ET)受體拮抗劑，是治療低氧性肺動脈高壓的常用藥物。ET-1產生于血管組織，是最有效的血管收縮劑之一。高原低氧環境下，ET-1通路激活使肺血管收縮，促進肺動脈高壓的發生。波生坦能通過ET-1受體拮抗作用，抑制肺血管收縮，降低肺動脈壓。但波生坦的血管舒張作用僅限于肺循環，對右心室收縮和全身血流動力學沒有顯著影響[22]。此外，波生坦能降低機體排尿量和自由水清除率，這打破了高原適應過程排尿增加的狀態，可能會影響到高原肺水腫的治療效果，并促進AMS的發生。綜上所述，作者認為這些因素可能降低了波生坦的AMS防治效果。

3.5酚妥拉明 酚妥拉明屬于非選擇性α受體拮抗劑，具有舒張血管、降低血壓、減輕心臟負荷、提高泵血功能的作用，還能通過緩解支氣管痙攣，降低氣道阻力，改善機體通氣量。高原低氧環境下，機體交感神經興奮，α腎上腺素能受體激活，血管內皮依賴型舒張功能受損，導致血管功能障礙[23]，而酚妥拉明能通過抑制α1、α2受體活性，減少血管內皮功能受損，發揮心肺保護作用。王順琴等[24]研究采用酚妥拉明和多巴胺聯合用藥治療高原性心臟病合并肺動脈高壓，發現其有效率顯著高于常規治療組，主要癥狀及體征的改善時間也顯著縮短，具有較好的臨床療效。

4 呼吸系統藥物

4.1氨茶堿 氨茶堿的主要藥理學活性分子是茶堿，屬于非選擇性PDE抑制劑，具有松弛呼吸道平滑肌、增強呼吸肌收縮力的作用，常作為平喘藥使用。高原低氧環境下，茶堿能降低腦血流量和微血管通透性，刺激呼吸中樞，抑制炎癥細胞因子和降低肺動脈壓，緩解高原水腫癥狀。除此之外，茶堿能減輕頭痛、疲勞、睡眠障礙等AMS癥狀，但對AMS發病率的影響較小，因此在實際AMS防治過程中，茶堿常與其他藥物聯合用藥。已有研究證明，茶堿與安貝生坦[25]聯合用藥，能顯著改善機體在低氧狀態下的運動耐力；茶堿與潑尼松[26]、紅景天和地塞米松[27]聯合用藥，也能取得良好的AMS防治效果。

4.2沙美特羅 沙美特羅是一種長效β2受體激動劑，能通過興奮氣道平滑肌和肥大細胞膜表面的β2受體，促進氣道平滑肌舒張，降低微血管通透性和肺動脈壓，改善高原肺水腫和高原腦水腫癥狀，常與糖皮質激素類聯合用藥。沙美特羅和氟替卡松常用于AMS的防治，其中沙美特羅可能通過改變肺內鈉離子轉運，促進肺泡液的清除，減輕肺水腫。此外，沙美特羅和氟替卡松聯合應用具有較高的安全性，適用于兒童用藥[28]。雖然有學者對此持懷疑態度，認為聯合用藥與單獨用藥并不存在安全性差異[29]，但目前的主流觀點認為，聯合用藥具有更好的療效和安全性。沙美特羅已廣泛應用于高原地區兒童AMS的防治。

5 神經系統藥物

5.1布洛芬 布洛芬屬于非甾體抗炎藥，能通過抑制環氧化酶(COX)的活性抑制前列腺素的產生和酶級聯反應，發揮高原頭痛的防治作用。BASARAN等[30]研究發現，低氧環境下，通氣適應能增加機體的血氧飽和度，但布洛芬降低了機體對低氧的通氣適應，并推測布洛芬可能通過調節炎性反應，而不是通過改善機體的血氧飽和度來發揮AMS防治作用。XIONG等[31]研究發現，高原低氧環境下，布洛芬組與安慰劑組的血氧飽和度沒有顯著差異，這也間接證明了上述觀點的合理性。此外，布洛芬顯著降低了急性高原反應的發病率和嚴重程度，但其效果稍遜于乙酰唑胺[32]，可作為乙酰唑胺和地塞米松的替代藥品。但低氧條件下服用布洛芬會導致胃腸道出血的風險增大，還會發生腎損傷等不良反應。除此之外，布洛芬可能只是通過抑制頭痛，掩蓋了AMS癥狀，其AMS防治作用仍需要更深入的研究證明。

5.2氟西汀 氟西汀屬于5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑，能通過選擇性抑制5-HT轉運體的活性，減少突觸前膜對5-HT的再攝取，使5-HT效應增強，發揮抗抑郁作用。KANEKAR等[33]研究發現，氟西汀在常氧環境下具有較好的抗抑郁作用，但對生活在高原低氧環境或患有慢性缺氧疾病的患者沒有顯著療效，因此作者認為氟西汀并非通過抗抑郁活性發揮AMS防治作用。已有研究表明，高原低氧環境增加了肺部5-HT的釋放，經5-HT轉運體內化后能誘導肺血管收縮和肺血管重構，最終引起低氧性肺動脈高壓的發生[34-35]。而神經系統和肺部5-HT轉運體的互補脫氧核糖核酸具有100%同源性，氟西汀能通過降低肺部5-HT轉運體的表達，抑制肺血管收縮和肺血管重構，降低肺動脈壓。

6 小結與展望

隨著西部大開發戰略的深入，到高原地區學習、工作和旅游的人數大幅攀升，但AMS的高發使很多人對高原地區望而卻步，因此盡快發現特異、有效的AMS防治藥物成為現代高原醫學研究的重中之重。目前，部分化學藥物以起效快、療效好而被用作AMS防治的一線藥物，但有學者得出了不同的研究結果，作者猜測可能是不同的研究異質性較大，具體體現在以下多個方面。(1)AMS診斷標準不同：很多研究采用了AMS路易斯湖國際診斷計分系統，未采用該計分系統的研究可能受到較大的主觀性影響；此外，血氧飽和度等其他指標不能反映出藥物防治AMS的療效。(2)參與者納入和排除標準不同：如性別和年齡不同、是否有AMS病史等。(3)試驗環境不同：如海拔高度和上升時間的不同、模擬高原環境與真實高原環境的差異等。(4)給藥標準不同：如給藥劑量、給藥時間和治療時間不同等。(5)其他因素：如未能充分考慮到藥物不良反應與AMS癥狀的交叉情況等。在后續的AMS防治藥物研究中，應充分考慮到上述因素對試驗結果的影響，排除無關因素的干擾，確保試驗結果的準確性。除此之外，目前很多藥物缺乏大規模的隨機、雙盲臨床對照試驗，限制了其在臨床的進一步應用。但隨著相關研究的深入和網絡藥理學等學科的迅速發展，藥物-靶點-疾病通路逐漸被發現，根據藥物作用靶點篩選可能具有藥理學活性的化合物分子方法成為藥物研究的有力工具，未來有望闡明高原低氧環境導致AMS的具體分子機制，并發現特異、有效的AMS防治藥物。