兒童特應(yīng)性皮炎的發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展

路 坦 綜述，馬 琳 審校

(1.北京大學(xué)第三醫(yī)院病案科，北京 100191；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院皮膚科，北京 100045)

特應(yīng)性皮炎(AD)是一種慢性、復(fù)發(fā)、極度瘙癢的炎癥性皮膚疾病，可以通過(guò)局部或系統(tǒng)的抗菌藥物、皮質(zhì)類固醇激素及使用稀釋后的漂白浴而得到有效治療[1]。在世界范圍內(nèi)，AD的發(fā)病率一直呈上升趨勢(shì)[2]。盡管臨床對(duì)AD的認(rèn)識(shí)存在許多不確定點(diǎn)，但對(duì)遺傳學(xué)、分子生物學(xué)、流行病學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的研究使人們對(duì)該病的發(fā)病機(jī)制及治療方法有了新的認(rèn)識(shí)。現(xiàn)對(duì)近年來(lái)AD發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為該病的治療提供積極作用。

1 兒童AD的發(fā)病機(jī)制

研究顯示，諸多因素在AD的發(fā)病機(jī)制中起到重要作用。

1.1皮膚微生態(tài) 兒童AD與皮膚微生態(tài)菌群異常存在聯(lián)系。皮膚中的共生菌可以通過(guò)白細(xì)胞介素-1(IL-1)增強(qiáng)輔助性T細(xì)胞(Th)1型細(xì)胞功能，并同時(shí)抑制Th2型細(xì)胞功能，對(duì)Th2型細(xì)胞所導(dǎo)致的相關(guān)過(guò)敏性疾病產(chǎn)生抑制作用，對(duì)免疫系統(tǒng)的發(fā)育起到調(diào)節(jié)作用。皮膚上的常駐菌彼此之間互利共生，皮膚微生態(tài)得以維持平衡，進(jìn)而使皮膚狀態(tài)保持健康。

兒童AD在發(fā)病前、發(fā)病中、發(fā)病后皮膚表面金黃色葡萄球菌數(shù)量有明顯差異，且AD患者皮膚表面的菌群隨著皮損不同時(shí)期而發(fā)生變化。在急性期，皮膚菌群多樣性和特異性失調(diào)，皮膚表面金黃色葡萄球菌數(shù)量會(huì)出現(xiàn)顯著上升，這與AD的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[3]。當(dāng)皮膚微生態(tài)菌群數(shù)量分布出現(xiàn)異常時(shí)，皮膚表面生物膜的屏障作用就會(huì)遭到破壞，導(dǎo)致皮膚微生物與表皮組織細(xì)胞之間的平衡失調(diào)，從而導(dǎo)致皮膚內(nèi)的天然保濕因子水平降低，皮膚表面pH增加，皮膚抗菌作用下降，皮膚表面菌群失衡。皮膚微生態(tài)菌群失衡與AD密切相關(guān)。

1.2自身免疫性疾病 一項(xiàng)對(duì)住院兒童24項(xiàng)自身免疫性疾病的雙變量研究發(fā)現(xiàn)，13種自身免疫性疾病與AD相關(guān)聯(lián)，患有AD兒童的自身免疫性疾病發(fā)病率[2.0%，95%置信區(qū)間(95%CI)為1.7%～2.3%]高于不患AD的兒童(1.0%，95%CI為0.9%～1.1%)[4]。AD患兒患皮膚、內(nèi)分泌、胃腸道、血液系統(tǒng)和肌肉骨骼系統(tǒng)自身免疫性疾病的概率會(huì)顯著增高。盡管研究顯示，AD與特應(yīng)性疾病之間有著廣泛的聯(lián)系，但是AD與自身免疫性疾病之間的關(guān)系還有待進(jìn)一步研究，這可能是因?yàn)樽陨砻庖咝约膊〉陌l(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于哮喘和AD[4]。AD與兒童皮膚表面的多種免疫因子相關(guān)，臨床醫(yī)生在AD治療過(guò)程中應(yīng)考慮對(duì)AD患兒自身免疫性疾病的篩查。

1.3食物過(guò)敏 在所有過(guò)敏性疾病中，食物過(guò)敏特別適合作為精準(zhǔn)治療的靶點(diǎn)，這是由于食物的病理生理學(xué)特性使其具有更好的臨床效果，還與可檢測(cè)的生物標(biāo)志物明顯相關(guān)。相關(guān)研究顯示，牛奶、雞蛋、花生、榛子和蝦過(guò)敏原中的選定成分在食物過(guò)敏診斷中顯示出高度特異性[5]。在對(duì)AD和食物過(guò)敏的研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，通過(guò)有缺陷的皮膚屏障接觸食物是食物過(guò)敏原致敏的重要途徑，皮膚屏障基因作用與免疫球蛋白介導(dǎo)的食物過(guò)敏有關(guān)。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代對(duì)AD和食物過(guò)敏的治療應(yīng)制定預(yù)防策略，同時(shí)進(jìn)行早期干預(yù)和心理障礙治療，這些都是患者護(hù)理的重要內(nèi)容。

1.4過(guò)敏性接觸性皮炎 兒童過(guò)敏性接觸性皮炎是一種對(duì)周圍環(huán)境變應(yīng)原的遲發(fā)性過(guò)敏性皮膚反應(yīng)。兒童過(guò)敏性接觸性皮炎發(fā)病率和成人相似，但兒科對(duì)過(guò)敏性接觸性皮炎的診斷檢測(cè)非常低，低于所有斑貼試驗(yàn)的10%，很多兒童過(guò)敏性接觸性皮炎病例被遺漏[6]。環(huán)境中最主要的過(guò)敏原包括金屬、香水、局部抗菌藥物、防腐劑和潤(rùn)膚劑。

兒童AD和過(guò)敏性接觸性皮炎可同時(shí)發(fā)生，因而使得過(guò)敏性接觸性皮炎的診斷更加復(fù)雜。急性過(guò)敏性接觸性皮炎表現(xiàn)為瘙癢、濕疹性丘疹和紅斑斑塊，伴有紅斑、水腫、囊泡或大皰。慢性過(guò)敏性接觸性皮炎表現(xiàn)為苔蘚化、裂隙和色素沉著過(guò)度[7]。醫(yī)生在診斷和治療兒童AD過(guò)程中要充分考慮到以上因素，以確保診斷的準(zhǔn)確性和全面性。

1.5遺傳與環(huán)境因素 在對(duì)AD基因研究中發(fā)現(xiàn)，皮膚屏障蛋白變異、突變與疾病持久性之間存在關(guān)系，編碼絲聚糖蛋白的絲聚合蛋白基因(FLG)突變?nèi)匀皇茿D發(fā)病的最強(qiáng)遺傳危險(xiǎn)因素[8]。影響兒童AD的因素有很多，但在不可改變因素中，報(bào)道最多的是特應(yīng)性疾病家族史，表明遺傳因素參與了AD的發(fā)病機(jī)制[2]。

20世紀(jì)以來(lái)，全球AD負(fù)擔(dān)加重，影響了全球5%～20%的兒童，空氣污染增加與AD發(fā)病率或嚴(yán)重程度之間存在聯(lián)系[9]。溫度、濕度、紫外線照射和降水量等氣象因素對(duì)AD也有影響。一項(xiàng)針對(duì)美國(guó)AD患者的研究發(fā)現(xiàn)，較低的溫度、紫外線照射、濕度、室內(nèi)加熱和降水量增加與AD發(fā)病率相關(guān)，這些因素會(huì)導(dǎo)致AD患病率增加[10]。對(duì)空氣污染和AD嚴(yán)重程度的研究發(fā)現(xiàn)，空氣中二氧化氮(NO2)、硫酸鹽(SO3)和二氧化硫(SO2)與AD發(fā)病率增加相關(guān)，而硝酸鹽(NO3)、有機(jī)碳和PM2.5水平可能與嚴(yán)重AD的相關(guān)性更高[11]。伴隨全球環(huán)境變化及化石燃料的持續(xù)使用，AD的患病率可能會(huì)持續(xù)增加。兒童特別容易受到地球變暖的不利影響，全球氣候變暖對(duì)兒童的皮膚健康具有重要影響[12]。

1.6皮膚屏障功能失調(diào) 皮膚的屏障功能對(duì)外可以阻止抗原、微生物、日光進(jìn)入，對(duì)內(nèi)可以鎖住水分、阻止保濕因子和水分丟失。皮膚屏障功能的意義就在于維持機(jī)體的各種正常功能，調(diào)控外來(lái)物質(zhì)的經(jīng)皮吸收及皮膚水分蒸發(fā)。

當(dāng)皮脂水平異常、脂質(zhì)成分或比例發(fā)生改變，就會(huì)導(dǎo)致皮膚屏障功能受損，引起表皮pH升高，角質(zhì)層的完整性會(huì)遭到破壞[13]。實(shí)際上，AD就是皮膚屏障功能受損的一種炎癥性皮膚病。AD患者皮膚屏障功能異常可以有以下形式：患者皮膚的絲聚合蛋白(FLG)基因發(fā)生突變，基因表達(dá)下降，天然保濕因子減少，患者經(jīng)皮水分丟失增加，角質(zhì)層中IL-1水平增加，從而導(dǎo)致AD的發(fā)生。

1.7皮膚感染 AD患者存在皮膚外感染增加的風(fēng)險(xiǎn)因素，這些風(fēng)險(xiǎn)因素包括皮膚屏障功能障礙、免疫失調(diào)、抗菌肽降低、細(xì)菌定植、皮膚感染增加及免疫抑制劑的使用[14]。此外，使用全身免疫抑制藥物(如皮質(zhì)類固醇)治療AD可能會(huì)增加患者的感染風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，AD與耳感染、鏈球菌性咽喉炎、尿路感染和其他多種皮膚外感染概率增加有關(guān)，也與多種潛在危及生命的感染(如心內(nèi)膜炎、腦膜炎、骨關(guān)節(jié)感染和敗血癥)有關(guān)[15]。

2 兒童AD的治療

目前，兒童AD還沒有治愈的方法，但隨著臨床對(duì)AD發(fā)病機(jī)制研究和認(rèn)識(shí)的不斷深入，更多創(chuàng)新和有針對(duì)性的治療有望實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的控制，并改善AD治療前景。

2.1克立硼羅(Crisaborole) 磷酸二酯酶-4抑制劑(PDE4)能夠促進(jìn)AD患者環(huán)磷酸腺苷水平下降，降低促炎細(xì)胞因子表達(dá)。Crisaborole是一種PDE4。有2項(xiàng)涉及1 522例2歲及以上AD患者的大型多中心研究(AD-301和AD-302)結(jié)果顯示，試驗(yàn)組研究者靜態(tài)整體評(píng)估(ISGA)評(píng)分為32.8%、31.4%，對(duì)照組為25.4%、18.0%，證實(shí)使用Crisaborole治療AD療效明顯[16]。美國(guó)食品和藥物管理局于2016年12月批準(zhǔn)Crisaborole用于治療2歲及以上輕中度AD患者。在對(duì)137例3～24個(gè)月以下輕中度AD患兒的研究中，30.2%的患者使用Crisaborole治療達(dá)到了ISGA的研究終點(diǎn)，安全性與較大兒童相似[17]。美國(guó)食品和藥物管理局于2020年3月將Crisaborole使用范圍擴(kuò)大至3個(gè)月及以上嬰兒。2020年7月Crisaborole在我國(guó)進(jìn)入審批階段，現(xiàn)已正式獲批。

2.2度普利尤單抗(Dupilumab) Dupiluma是一種單克隆抗體生物制劑，能夠抑制IL-4和IL-13信號(hào)傳導(dǎo)。使用Dupilumab對(duì)6～11歲重度AD患兒進(jìn)行治療，結(jié)果顯示體重在30 kg以下的兒童每4周注射300 mg的治療效果最好，體重大于或等于30 kg隔周注射200 mg的效果最佳[18]。Dupilumab的不良反應(yīng)僅限于注射部位，主要為結(jié)膜炎和嗜酸粒細(xì)胞增多，一般為輕度、可逆，僅限于少數(shù)受試者。使用Dupilumab治療AD，皮膚感染減少，與AD的癥狀改善相稱[19]。2020年6月，Dupilumab在我國(guó)獲批用于臨床使用。

2.3他匹那洛(Tapinarof) Tapinarof是一種治療性芳香烴受體調(diào)節(jié)劑，可改善皮膚屏障基因的表達(dá)，調(diào)節(jié)Th2細(xì)胞因子的表達(dá)，并能夠防止與炎癥相關(guān)的氧化損傷。有研究每天1次或2次使用0.5%或1.0%的Tapinarof對(duì)247例12～65歲的AD患者進(jìn)行為期12周治療，結(jié)果顯示每天2次1%的Tapinarof受試者中，IGA清除/幾乎清除最低達(dá)到2級(jí)改善的比例為53%；每天1次0.5%的Tapinarof受試者中，上述比例為34%，對(duì)照組為24%～28%[8]。在另一項(xiàng)為期12周的2b期研究中，青少年中重度AD患者每天2次使用1%的Tapinarof，給藥組和安慰劑組在各項(xiàng)指標(biāo)上存在差異， IGA0/1評(píng)分中，改善患者比例分別為53%與24%，濕疹面積及嚴(yán)重程度指數(shù)至少改善75%(EASI-75)達(dá)到率分別為60%與26%，NRS改善率分別為30%與5%，不良反應(yīng)大多輕微，最常見的是毛囊炎[20]。

2.4中藥治療 C2RLP是一種用于局部給藥的新型草藥，將山茱萸、野薔薇、胡枝子、側(cè)柏和板栗按4∶1∶1∶1∶1的比例混合后治療AD，可降低IL-4、一氧化氮(NO)、胸腺活化調(diào)節(jié)趨化因子(TARC)和前列腺素E2(PGE2)的生成，抑制肥大細(xì)胞脫顆粒的標(biāo)志物(β-己糖胺酶)的釋放。此外，高濃度C2RLP可抑制iNOS-mRNA表達(dá)和DPPH自由基釋放[21]。局部紫云膏治療在減少炎癥細(xì)胞和肥大細(xì)胞浸潤(rùn)皮損方面具有與免疫抑制劑他克莫司相似的療效。此外，紫云膏還可以降低白細(xì)胞總數(shù)和所有白細(xì)胞亞型(中性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞)的數(shù)量，降低血清中IgE、IL-6、IL-10、IL-12和皮膚中CD4+的水平[22]。

通過(guò)中藥方劑及其生物活性成分的調(diào)節(jié)作用和分子機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)中藥具有抗炎、抗過(guò)敏、抗氧化、抗血管生成等作用，口服或局部給藥治療AD能恢復(fù)皮膚屏障，平衡Th1/Th2細(xì)胞水平，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和趨化因子表達(dá)，減輕或緩解AD，且不良反應(yīng)少[23]。這表明中藥配方可能是改善AD患者整體狀況的一種安全選擇。

2.5AD的靶向治療 盡管AD被認(rèn)為涉及多種免疫途徑，但強(qiáng)烈激活由2型天然淋巴細(xì)胞、Th2細(xì)胞及其標(biāo)志性細(xì)胞因子IL-4和IL-13驅(qū)動(dòng)的2型免疫應(yīng)答可能是一種主要機(jī)制，提示針對(duì)2型通路的靶向治療是一種合理的治療策略[24]。近年來(lái)，針對(duì)兒童AD的靶向治療不斷增多，除了已經(jīng)正式獲批的靶向小分子的Crisaborole、靶向IL-4/IL-13的Dupilumab外，還有靶向IL-13的Tralokinumab、Lebrikizumab，靶向IL-31RA的Nemolizumab，靶向IL-22的Fezakinumab，靶向OX40(GBR830)及IL-33的Etokimab(ANB020)。上述生物制劑中的Crisaborole、Dupilumab對(duì)AD的療效已經(jīng)得到肯定，其他可能具有潛在療效[25-26]。

2.6保濕潤(rùn)膚劑和濕包裹治療 國(guó)內(nèi)相關(guān)研究顯示，使用保濕潤(rùn)膚劑輔助治療兒童中重度AD患者，能夠有效減少外用糖皮質(zhì)激素的使用量，對(duì)修復(fù)患兒皮膚屏障功能起到輔助作用[27]。近年來(lái)，濕包裹治療已經(jīng)開始用于治療重度頑固性AD。濕包裹治療是在潤(rùn)膚和外用藥物基礎(chǔ)之上，使用雙層管狀繃帶或紗布包裹治療重度AD，這種治療方法對(duì)緩解疾病嚴(yán)重程度、修復(fù)皮膚屏障功能見效快、不良反應(yīng)少且輕微，可以有效改進(jìn)患兒生活質(zhì)量，是一種相對(duì)安全有效的重度兒童AD治療方法[28]。

2.7口服Janus激酶(JAK)抑制劑 由于IL-4和IL-13以外的免疫途徑及多種細(xì)胞因子參與了AD的炎癥過(guò)程，提示口服JAK抑制劑也很有成效。JAK抑制劑可以阻斷一系列細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和激素受體信號(hào)通路。對(duì)于選擇性JAK1抑制劑Abrocitinib，在一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的3期試驗(yàn)中，387例年齡12歲及以上的中重度AD患者被隨機(jī)安排每天1次口服Abrocitinib 200 mg、100 mg或安慰劑。12周后的結(jié)果顯示，研究者總體評(píng)估(IGA0/1)反映，服用200 mg和服用100 mg Abrocitinib的改善患者比例分別為43.8%和23.7%,EASI-75達(dá)到率分別為62.7%和39.7%；而安慰劑組改善率和EASI-75達(dá)到率分別只有17.9%和11.8%[29]。用藥最初48 h內(nèi)，Abrocitinib的瘙癢改善峰值與安慰劑組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在短暫的觀察期內(nèi)，Abrocitinib的耐受性良好，惡心、頭痛和鼻咽炎是最常見的不良反應(yīng)。治療AD的口服JAK抑制劑正在進(jìn)一步開發(fā)研制中，其療效高，起效快，在第1～2周內(nèi)能對(duì)瘙癢產(chǎn)生具有臨床意義的改善；在第2～4周，能對(duì)AD癥狀產(chǎn)生具有臨床意義的改善[24]。

2.8AD的遠(yuǎn)程診斷治療 目前，遠(yuǎn)程醫(yī)療已經(jīng)用于治療兒童AD。在一項(xiàng)遠(yuǎn)程醫(yī)療輔助下診斷治療AD的研究中，接受遠(yuǎn)程診斷治療的30 976例調(diào)查對(duì)象按照年齡被分為0～2歲、3～12歲、13～19歲、20～59歲、60歲以上等5個(gè)組，所有統(tǒng)計(jì)計(jì)算均采用GraphPad Prism(6.0版)中的Yates校正雙尾χ2檢驗(yàn)進(jìn)行。結(jié)果顯示，初級(jí)保健醫(yī)師就能夠管理72%的AD患者，AD診斷準(zhǔn)確率為84.4%。遠(yuǎn)程醫(yī)療對(duì)AD的診斷準(zhǔn)確，管理有效，輕癥患者可以通過(guò)線上就診，不必前往醫(yī)院；重癥患者可以通過(guò)線上診療平臺(tái)優(yōu)化與皮膚科醫(yī)生的預(yù)約[30-31]。

3 小結(jié)與展望

兒童AD發(fā)病機(jī)制具有多樣性和復(fù)雜性，隨著臨床對(duì)兒童AD發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入，治療方法也會(huì)更加多樣化。盡管中重度兒童AD治療仍然存在很大挑戰(zhàn)性，但隨著各種新的治療方法，特別是靶向治療對(duì)中重度兒童AD的使用，也讓醫(yī)生和患者對(duì)該病的治療充滿了希望。