胸段食管癌淋巴結清掃的研究現狀及進展

楊林琪 綜述，付茂勇 審校

(川北醫學院附屬醫院胸心外科，四川 南充 637000)

食管癌是最具侵襲性的消化道腫瘤之一。在我國所有惡性腫瘤中，食管癌發病率和病死率分別居第6位和第4位[1]，其主要病理類型中，90%以上為食管鱗狀細胞癌(ESCC)。國內外常規食管癌切除術后5年的總生存率只有20%～30%[2]。文獻報道稱，淋巴結轉移復發率高達37.5%[3]，因此，需要進行有效的淋巴結清掃。但臨床上對食管癌淋巴結清掃范圍及N分期的界定等仍未達成共識。本文就該現狀進行概述，以期為臨床食管癌手術提供參考。

1 食管癌淋巴結轉移特點及影響因素

1.1食管癌淋巴結轉移特點 淋巴結轉移是食管癌最常見的轉移途徑。食管黏膜下具有豐富的縱向淋巴管，當腫瘤侵及食管黏膜下層時(T1b)，可早期出現鄰近淋巴結轉移，甚至跳躍性轉移至遠處淋巴結[4]。AKUTSU等[5]研究發現，胸上段食管癌淋巴結轉移以上縱隔轉移為主，胸下段淋巴結轉移以腹腔淋巴結為主，中段則頸部、胸腔、腹腔均可發生轉移。亓磊等[6]回顧性分析了613例微創食管癌手術患者術后淋巴結轉移情況，結果與前者一致，并發現患者胸上段食管癌左、右喉返神經旁淋巴結(RLN)轉移率明顯高于胸中段和胸下段，胸下段食管癌胃左動脈旁淋巴結轉移率最高(31.0%)。邵明雯等[7]回顧性分析了1 791例手術治療的食管癌患者病理資料，發現胸上段食管癌有較高頸部淋巴結轉移率，但不同腫瘤部位之間的縱隔及腹腔淋巴結轉移率無明顯差異。

1.2食管癌淋巴結轉移影響因素 既往研究認為，腫瘤部位、腫瘤長度、腫瘤浸潤深度、腫瘤分化程度等是影響食管癌淋巴結轉移的主要因素[8-9]，但部分結果仍存在爭議。何中杰[10]研究發現，淋巴結轉移與腫瘤浸潤深度、長度超過5 cm、細胞分化程度低、胸下段腫瘤、淋巴清掃個數大于3個等因素相關；多因素logistic回歸分析提示,腫瘤的分化程度、病變長度、浸潤深度是淋巴結轉移的獨立影響因素。代磊等[11]研究納入了177例食管癌患者，共清掃淋巴結4 977枚，并將胸段食管癌病變長度分為小于3 cm、3～5 cm、>5 cm，結果顯示淋巴結轉移率與腫瘤病變長度之間無明顯差異。這可能是因為早期食管癌突破基底膜后，容易發生廣泛淋巴結轉移。造成這些研究結果差異的原因可能與食管癌特殊的解剖結構有關，因此，尋找并分析其淋巴結轉移特點及相關影響因素，仍需大量前瞻性研究。

2 N分期對食管癌淋巴結清掃范圍的影響

2.1國際抗癌聯盟(UICC)與美國癌癥聯合會(AJCC)食管癌N分期 目前我國主要遵循的食管癌術后病理分期是UICC/AJCC的TNM分期標準，在第7版UICC/AJCC食管癌TNM中，N分期是根據區域淋巴結轉移數量來進行劃分，并建議清掃12枚以上淋巴結[12]。WATANABE等[13]收集分析了2013-2019年日本食管癌數據，結果顯示，pN0、pN1、pN2、pN3期患者術后5年生存率分別為74.7%、55.7%、38.5%、14.4%。可以推測術中淋巴結清掃枚數越多，越有可能發現轉移淋巴結。RIZK等[14]對4 627例單獨接受了食管癌切除術的食管癌患者進行了分析及隨訪，結果顯示5年生存率受T分期影響，建議pT1切除大約10個淋巴結，pT2切除20個淋巴結，pT3/T4切除30個或更多的淋巴結以提高存活率。目前多數研究證實，淋巴結清掃數目與患者生存率相關，但是否對每一例食管癌患者進行廣泛淋巴結清掃，還有待進一步研究。

2.2日本食管疾病協會(JES)食管癌N分期 JES的N分期系統是根據轉移淋巴結所在區域進行劃分。崔健等[15]分析了407例食管鱗癌根治性切除術的患者，發現胸段食管鱗癌淋巴結轉移率為57.0%,胸上、中、下段食管癌淋巴結轉移率分別為46.2%、55.3%和60.2%，各段的淋巴結轉移率相似(P=0.319),主要為鄰近淋巴結轉移,其次是多級性和跳躍性淋巴結轉移。李賓等[16]按照JES淋巴結分區的標準，對103例食管鱗癌患者進行淋巴結清掃,發現胸上段食管癌主要向左、右RLN轉移，胸中段食管癌呈雙向淋巴結轉移，胸下段食管癌主要向胃左動脈旁和肝總動脈旁淋巴結轉移。不難推斷，腫瘤位置可能與淋巴結引流區域相關，以轉移淋巴結區域劃分N分期，對食管癌淋巴結清掃具有重要意義。

2.3食管癌根治術胸部淋巴結清掃中國專家共識 2017年，中國抗癌協會食管癌專業委員會制訂了《食管癌根治術胸部淋巴結清掃中國專家共識(2017版)》[17]，該共識將食管癌胸部淋巴結劃分為9組(第C201～C209組),并列出了與AJCC/UICC標準和JES標準的對應關系，推薦盡可能地清掃胸部所有分組淋巴結，重視對左、右RLN清掃。在滿足淋巴結清掃范圍及數目情況下，盡量避免或減少因淋巴結清掃所帶來的損傷。雖然目前對淋巴結清掃的數目和位置仍有爭議，但在減少清掃淋巴結所帶來損傷的背景下，有必要盡可能地清掃淋巴結。不過，這依賴于技術的進步，也需要更多研究加以證實。

3 胸段食管癌的淋巴結清掃范圍

3.1三野淋巴清掃術的優勢 食管癌特殊的解剖結構使食管癌在疾病的早期就可能形成微轉移灶。20世紀80年代，日本學者首先提出三野淋巴清掃，后逐漸推廣為日本胸中上段食管癌治療的標準術式[18]。三野淋巴結清掃增加了對雙側頸部淋巴結的清掃，包括雙側頸內靜脈旁、雙側鎖骨上淋巴結、雙側頸段RLN。該術式使術后病理分期更為準確，能降低復發率，改善預后。有研究表明，無論腫瘤的組織學類型及部位，三野淋巴結清掃術后總生存率較高，但結果需進一步研究證明[19]。DING等[20]一項meta分析顯示，胸上、中、下段食管癌的頸部淋巴結轉移率分別為30.7%、16.8%、11.0%。陳俊強等[21]研究發現，食管癌頸部淋巴結轉移率為31.9%，認為頸部淋巴結轉移是影響患者預后的危險因素。SHIMADA等[22]研究結果顯示，食管癌三野淋巴結清掃術后淋巴結復發率為15%～35%，5年生存率為43%，提示三野淋巴結清掃術能夠顯著降低頸部淋巴結復發率，延長患者生存期。

3.2三野淋巴結清掃術與二野淋巴結清掃術的療效對比 三野淋巴結清掃術增加了清掃淋巴結范圍及數目，有助于N分期及提高陽性淋巴結檢出率，但是否每一例食管癌患者都需行三野淋巴結清掃，仍具有爭議。既往有研究發現，并不是所有的胸段食管癌均能在三野淋巴結清掃術中獲益[23]。柳碩巖等[24]研究認為，淋巴結清掃方式是胸段食管癌患者的獨立預后因素；對于胸上段食管癌患者，三野組相對于二野組更能延長術后5年生存率(53.2%vs. 34.1%)；對于胸中下段食管癌合并縱隔淋巴結轉移，且淋巴結轉移個數為1～6個的患者，三野組比二野組更能延長患者術后5年生存率(41.1%vs. 32.8%)。LI等[25]研究納入400例胸中、下段食管癌患者，按1∶1的比例隨機分配進行三野或兩野淋巴結清掃術。結果顯示，對于胸中、下段食管癌患者，總生存期與無病生存期無明顯改善。由此提示，胸上的食管癌或伴有上縱隔淋巴結陽性的患者更適合行三野淋巴結清掃。

3.3術后并發癥對比 雖然以上研究提示，患者行三野淋巴結清掃術更有可能獲益，但三野清掃術后吻合口漏、喉返神經損傷等發生率及術后病死率較二野清掃術高[26-27]。WANG等[28]一項meta分析共納入8項研究，涉及1 676例食管癌患者。結果表明，雖然三野淋巴結清掃可增加淋巴結數目，但在陽性淋巴結數目和總存活率方面，兩者并無顯著差異，且三野淋巴結清掃導致的術中失血和吻合口瘺發生率更高。KOTERAZAWA等[29]研究發現，胸腔鏡食管切除術預防性頸淋巴結清掃不能提高長期存活率，且三野淋巴結清掃術后喉返神經麻痹風險增加。也有研究報道[30]，對頸部淋巴結陰性的食管癌患者行二野淋巴結清掃，與三野清掃比較，兩者生存率無明顯差異，且三野清掃術后并發癥高于二野清掃；而對二野清掃術后頸部淋巴結復發轉移者行二期頸部清掃，發現一期三野清掃和二期行頸部清掃的患者生存率無明顯差異，但該結論仍需進一步研究證實。目前，可根據患者腫瘤位置及術前頸部淋巴結狀態篩選出潛在獲益的患者。對疑似頸部淋巴結轉移者，可增加對頸部淋巴結的清掃，不僅防止手術擴大化，也提高了N分期準確性，延長了患者生存期，但目前大部分都是近期療效研究，缺乏對遠期療效的觀察[31]。

綜上所述，是否常規行三野淋巴結清掃術，目前仍具爭議，且針對早期食管癌，2種清掃方式哪種更加可行，仍需要大量隨機對照研究加以證實。在臨床上當患者出現頸部淋巴結轉移時，一般提示病情較晚，預后較差，對于三野淋巴結清掃術的療效如何，仍需要更多的前瞻性研究。

4 RLN在食管癌中的作用

RLN轉移是食管癌淋巴結轉移中較為常見的轉移部位。有研究報道，食管癌RLN轉移率為18%～43%[32]。劉玉等[33]回顧性分析了138例胸段食管鱗癌患者臨床資料，共清掃淋巴結2 614枚，發現T1期患者左、右RLN轉移率均為8.70%，T2～T3期左、右RLN轉移率分別為17.39%和15.12%，認為在食管癌早期及可出現RLN轉移。因此，早期食管癌患者也應重視對雙側RLN的清掃。

RLN所處位置特殊，其狀態與頸部淋巴結關系密切。研究顯示，RLN轉移是頸部淋巴結轉移的獨立危險因素[34]。TABIRA等[35]的一項研究顯示，RLN陽性者的頸部淋巴結陽性率(49%)高于陰性者(10.2%)。TANIYAMA等[36]研究發現，胸上段食管癌有33.3%的頸部淋巴結轉移率，幾乎每一例頸部淋巴結轉移患者都有RLN轉移，胸中段RLN轉移者也易發生頸部淋巴結轉移，腫瘤浸潤深度越深，頻率越高，其在T3組的概率上升到45.2%。在胸下段食管癌患者中，T3組的頸部淋巴結轉移與RLN狀態也密切相關。患者即便只有單側RLN轉移，也應行雙側頸淋巴結清掃術。LI等[37]研究發現，在RLN陽性患者中，胸部和(或)腹部陽性淋巴結大于4個是頸部淋巴結轉移的另一個預測因素，認為食管下段癌伴RLN陽性或RLN陽性合并胸腹腔陽性淋巴結大于4個的患者，行三野淋巴結清掃的預后可能更好。

RLN在食管癌淋巴結清掃中有重要價值，并且對患者的頸部淋巴結轉移及預后有重要意義。但食管癌患者有不同的臨床背景，RLN能否作為頸部淋巴結轉移的預測指標，還需要將來通過大量多中心、前瞻性研究來確定。

5 小 結

綜上所述，對于哪種食管癌淋巴結清掃術式的清掃范圍更規范、合理，以及N分期標準、前哨淋巴結等問題，臨床仍有爭議。臨床醫生如何選擇食管癌淋巴結清掃的范圍、程度等，需進一步規范化、標準化。在臨床工作中需要結合患者具體情況，與術前新輔助治療或輔助治療結合，選擇合理的術式給予個體化治療，在清掃淋巴結的同時，最大限度地降低手術風險及復發率，提高遠期患者生存率。