在臨床實踐中推動神經網絡外科學發展
——訪中國科學院院士、北京天壇醫院趙繼宗教授

文圖/《中國醫藥導報》 主筆 潘鋒

由首都醫科大學附屬北京天壇醫院、國家神經系統疾病臨床醫學研究中心、國家神經系統疾病醫療質量控制中心、中國卒中學會聯合舉辦的“2020 第四屆中國臨床神經科學峰會（CNS）”，11 月6日—8 日在北京舉行，本屆峰會以“醫聚巔峰，神入人心”為主題，匯聚國內外眾多知名專家，共論臨床焦點，同話學術前沿。首都醫科大學附屬北京天壇醫院院長王擁軍在致辭中表示，中國腦計劃即將正式啟動，北京天壇醫院將聯合天壇專科聯盟單位共同為推進中國腦計劃及提升我國在腦血管疑難病診治方面的國際地位貢獻力量。

中國科學院院士、國家神經系統疾病臨床醫學研究中心主任、首都醫科大學附屬北京天壇醫院趙繼宗教授做了題為“神經網絡外科”的主題報告，趙繼宗院士在接受采訪時說，21 世紀神經網絡外科發展進入新階段，神經網絡外科為難治性神經系統疾病提供了更為安全可靠的方法，開啟了一扇通往腦科學多學科合作研究的大門，要不斷在臨床實踐中推動神經網絡外科學發展。

神經調控技術孕育神經網絡外科

趙繼宗院士說，腦認知研究源于人腦損傷，人腦認知科學的源動力分為三維度，第一個維度是腦解剖與認知發現，是從宏觀到介觀再到微觀的基礎醫學，主要是腦解剖和對腦的認知發現；第二個維度是生物醫學影像革新，從腦結構影像到腦功能到分子影像學；第三個維度是臨床神經外科學跨越，醫療器械和設備的快速發展，從裸眼手術到顯微鏡下手術直到AI，上述三個維度共同推動了臨床神經外科學的發展。

趙繼宗院士主持學術報告會

趙繼宗院士回顧了百年人腦認知臨床的三級跨越，一級跨越是腦認知源于臨床觀察，二級跨越是腦手術中探索發現，三級跨越是腦認知發現臨床轉化多模態影像學技術定位腦功能區，包括術中神經導航、術中喚醒技術的應用和深部電刺激網絡調控等。神經外科的發展經歷了從經典神經外科、顯微神經外科、微創神經外科階段，進入到21 世紀邁入神經網絡外科新階段。

趙繼宗院士介紹，1908 年Horsley 生理學家和Clarke 創始了三維數字化立體定向儀，植入猴小腦齒狀核研究小腦功能。1946 年Spiegel 和Wycis 完成了第一例Huntington 舞蹈癥患者立體定向儀，插入蒼白球和丘腦內側，注入酒精破壞神經傳導用來治療舞蹈病。電生理研究大腦功能為立體定向手術提供了新的靶點，20 世紀50—60 年代，立體定向開始用于尋找新靶點治療帕金森病和疼痛。1979 年神經調控實現第二次突破，通過立體定向導航根據電子計算機X 線斷層掃描（CT）和磁共振成像（MRI）確定顱內靶點，實時指導手術。1986 年無框架立體定向系統問世，無框架腦立體定向機器人問世，1989 年世界神經調控學會（INS）正式成立。

趙繼宗院士介紹說，神經調控手術是通過植入裝置，以電或化學方式改變神經系統中信號傳遞，激發、抑制或控制神經元或神經網絡活動并產生治療效果，利用大腦皮層、腦神經或大腦深部相接觸的程序或設備治療各種難治性神經系統疾病。始于20 世紀60 年代的腦深部刺激（DBS）神經調控技術早期用于治療頑固性疼痛，1987 年DBS 通過立體定向將電極植入相關腦區或核團，經點刺激治療運動性疾病，美國FDA 于1997 年批準DBS 治療帕金森病。目前DBS 技術已應用于治療多種神經疾病，DBS 適應證應用十分廣泛，如運動障礙性疾病，帕金森病、特發性震顫、肌張力障礙和舞蹈病等，以及頑固性癲癇，丘腦疼痛，部分精神疾病如強迫癥、抑郁癥、抽動穢語綜合征等，此外其他腦功能性疾病如阿爾茨海默病、肥胖癥、藥物依賴、精神分裂、孤獨癥等的臨床研究也在進展中。目前國產的DBS可以在磁共振環境下應用，可在不同狀態下獲取患者的腦數據平臺，揭示腦認知功能原理。神經調控手術開啟了通往神經網絡外科的大門，神經調控手術針對PA、疼痛、癲癇等等疾病的靶點明確，對建立神經網絡外科起到了積極的推動作用，神經網絡外科將神經影像，術中電生理、基因認知和行為研究組合到了一起。神經調控手術中精確定位大腦神經網絡及其關鍵節點從而完成神經功能性疾病治療，由此產生了神經網絡外科，將神經外科學推向了一個新的發展階段。

影像學是重要支撐

趙繼宗院士說，腦成像的四大重要影像學檢查是X 線成像、MRI、超聲成像和核醫學成像。支撐神經影像學發展的三座“高峰”，一是20 世紀50 年代以前早期經典神經外科時代的腦解剖成像技術，主要是X 線、氣腦和血管造影；二是20 世紀中葉到20 世紀末微創神經外科時代，計算機CT、MRI、功能性磁共振成像（fMRI）、數字減影血管造影（DSA）、正電子發射斷層掃描（PET）、單光子發射計算機斷層顯像（SPECT）等現代神經影像設備的應用，拓寬了神經科疾病的診療范圍，提高了診治的效果。三是進入21 世紀精準醫學時代，世紀之交出現了一個新的飛躍，第三個高峰即功能影像學，腦網絡成像蓬勃發展，利用反映腦解剖成像的CT、MRI 和彌散張量成像技術（DTI）等為依據構建的大腦結構性網絡，與反映腦功能的腦電圖（EEG）、腦磁圖（MEG）、fMRI和PET 結合，顯示腦結構成像與其功能性網絡之間的關系，形成一門新科學領域—神經網絡學。

趙繼宗院士說，腦功能成像涵蓋了腦解剖結構、血流動力學、功能、代謝等的多模態成像，為進一步探討神經疾病發病機理和提高療效提供了有力支撐。多模態成像作為腦功能成像的支撐將不同的影像技術融合，如功能信息影像融合了fMRI、彌散張量成像技術（DTI）、腦磁圖（MEG）技術；神經電生理融合了代謝信息影像和磁共振波譜等。不同影像融合如fMRI 聯合神經電生理，動物模型網絡人體重現可將鼠類的研究結果在靈長類研究中重現，進行結果比對。腦庫人腦標本MR 與不同方法染色結果對比可印證影像學發現，從而對疾病發病機理有更加深入的了解。多模態成像認知環路研究有助指導癲癇、顱腦損傷、精神性疾病及早期阿爾茨海默病的診斷和治療。此外，多模態成像技術融合了功能區、纖維束、血管融合、ASL 灌注融合、PET+MRI 代謝融合、電極埋藏電信號和代謝波譜融合等。

趙繼宗院士介紹，20 世紀末，在腦功能成像的支撐下多種影像引導的復合手術室相繼出現，實現了神經影像檢查與神經外科手術的一體化，可以將CT、MRI、血管造影等影像放在手術室，手術中可以實時觀察患者腦病灶切除前后環路的變化，不僅進一步提高了手術質量，保證了患者的腦功能免于受損，同時也為腦認知功能研究提供了一個客觀的影像學環境。《柳葉刀》2019 年發布的數據顯示，1990—2017 年間中國卒中的死亡率逐漸超過缺血性心臟病和癌癥，成為中國人第一大死因。另一方面臨床上由于房顫導致的卒中年致殘率超過50%，死亡率超過1/3，卒中復發率超過30%。當前臨床上心腦血管疾病在診治上還存在諸多問題，如患者可能同時出現冠脈狹窄和腦動脈瘤，治療上存在矛盾，又如患者同時出現多科疾病，治療孰先孰后等，“腦心同治”的概念由此引出。當前臨床上心腦血管領域面臨困局和挑戰是單一學科無法解決同一患者同時患有缺血性、出血性心和腦血管疾患的問題，因此亟需培養復合型人才，推動臨床學科創新發展。北京天壇醫院已探索性成立了相關診療和研究中心，提出“腦心同治、腦心同研、腦心同防、腦心同康”的研究方向，從2016 年開始聯合神外、神內、介入和影像學等科室，利用復合手術室將顯微外科手術治療和血管內介入治療相結合建立了復合型手術新模式，已完成心腦共患患者治療近200 例，效果良好。

趙繼宗院士強調，當前腦科學研究已不再僅僅局限于臨床醫生，基礎醫學、物理學、化學、計算機、生理學、心理學等多學科都在積極地向這一領域邁進，因此臨床神經科學的醫師要積極跟上，臨床與基礎相結合，醫工結合，醫理結合，將有助更快地推動神經疾病研究的發展。

神經網絡外科發展前景

趙繼宗院士介紹說，腦網絡是基于fMRI、MEG、皮層腦電描記術等多模態神經影像，研究大腦處理注意力、思維、記憶、視覺和語言的網絡，神經網絡研究結合神經解剖學以整體方式模擬大腦功能。腦網絡外科根據多模態成像確定腦病灶和腦網絡關系，設計手術方案，最大可能切除病灶，保障患者腦功能安全，術后根據網絡紊亂評估預測神經認知損害，判斷康復潛力。中國腦計劃采取的是“一體兩翼”戰略，“一體”是指神經科學的基礎研究即關于腦認知、腦環路研究，“兩翼”的其中“一翼”是神經系統疾病，另外“一翼”是開發智能腦，對于神經外科醫生來說，應當緊緊抓住這個契機開展神經系統疾病臨床研究。

趙繼宗院士指出，神經網絡外科學有著廣闊的臨床應用前景，神經網絡外科涉及醫學工程學、計算機視覺、神經科學、醫學信息學等，神經網絡外科可以準確預測腦內病變或手術導致的腦功能損傷，術中圖像與術前圖像相結合，病灶圖像半自動識別及分割與功能圖像結合，通過導航把影像引入手術過程從而指導醫生更精準地手術。神經網絡外科面臨的重大挑戰是探索腦功能可塑性和神經修復，從某種意義上來說，大腦可以被看作一個不斷組織和重塑其功能連接的動態網絡，來自北京天壇醫院的臨床病例觀察發現，有的在術后出現混合性失語的患者在3 個月后語言恢復正常，也有術后出現偏癱的患者3 個月后肢體肌力恢復正常，這也從臨床上驗證了腦的語言功能和肢體運動功能是可以重塑的。

趙繼宗院士介紹說，對于植物人目前沒有有效的治療方法，昏迷促醒仍是一個世界性難題。研究發現多種類型電刺激可應用于昏迷促醒，如DBS 對于促醒植物人可能有作用。近年文獻報道，采用DBS 技術電刺激大腦深部結構—伏隔核、丘腦下腳和后內側下丘腦，可以改善強迫癥或抑郁癥患者的生活。

腦機接口（brain–computer interface，BCI）是在人腦與計算機或其它電子設備之間建立直接的交流和控制通道，將刺激電極植入盲人的大腦視、聽皮層傳達視、聽覺感知，可望改善患者的視覺和聽覺。BCI 為截癱或偏癱患者開辟了新的康復領域，癱瘓患者可以利用自己的意念來指導眨眼等行動，實現病人的高效溝通，此外可穿戴外骨骼研發中國也已進入國際先進行列。

趙繼宗院士強調，神經外科學直接面對人類病患大腦，神經網絡外科使在人腦最深或最困難的位置進行安全手術操作成為可能，為人腦認知功能定位與重塑提供了直接證據，為腦認知研究打開了一扇窗。神經網絡外科從傳統的DBS 治療癲癇等少數疾病，擴展到目前有更多的方法和手段治療更多的疾病，發展前景令人鼓舞，無線、3D、心理、多模態、閉環等將進一步推動神經網絡外科發展。神經網絡外科是神經外科學發展的新階段，神經網絡外科開啟了多學科合作腦研究，要在臨床實踐中推動神經網絡外科發展。學科交叉，醫工融合、醫理融合是生命科技取得革命性突破的方向，臨床醫生應更多地開拓研究領域，放開視野，積極投入到生命科學的臨床研究中，努力探索未知領域，不斷造福人類健康。

加強腦網絡臨床轉化研究

2019 年5 月28 日—29 日以“大腦關鍵網絡調控與損傷代償機制”為主題的香山科學會議第S48次學術討論會在北京召開，會議執行主席趙繼宗院士介紹說，目前腦認知科學研究的問題與機遇，一是腦疾患亟待被重視與研究，目前腦疾病共22 種，占疾病總量的1.5%，但是占疾病總負擔的為23%。我國腦認知障礙疾患總人數占世界首位，腦重大疾病已構成我國中、老年人致死致殘的主要原因，占我國疾病經濟總負擔的20%。腦疾病具有以下比較棘手的特點：繁、病種多；惑、病因不清；難、易復發；纏、后遺癥多。二是腦疾病發病機理不清，研發藥物臨床試驗屢遭失敗。2019 年1 月輝瑞宣布中止了阿爾茲海默病和帕金森病的新藥開發。三是人類語言、情緒和行為改變等腦認知功能研究，尚無法完全用動物實驗開展。

趙繼宗院士指出，臨床神經疾病與損傷造成的腦功能障礙以及在開顱手術中對腦功能實時測試，是探討人腦神經機制的重要途徑，可以依托我國豐富的腦手術患者資源研究腦認知的神經環路結構功能和機制，這將有可能實現與國際同行的錯位競爭。腦科學研究最終目標是人腦的結構、網絡和功能研究，臨床神經科學，包括神經內科、神經外科和精神心理科是腦認知網絡科學問題的來源，也是驗證科學發展的終點，研發成果的驗證應用基地。腦研究是從臨床領域提出問題，經過基礎科學家研究發現新的網絡結構，提出新概念及實現腦研究的突破，因此在國家腦科學與類腦研究中臨床神經科學是主力軍，不能缺位。腦科學基礎與臨床的轉化研究是我國腦科學研究“一體兩翼”中的腦認知性疾病研究必備的優勢，臨床神經科學積極投入國家腦研究計劃的意義重大。

趙繼宗院士介紹，出席S48 香山科學會議的代表們建議加強以下幾個方面的研究：一是認知障礙的機制、腦皮質和不同功能分區網絡之間的相關性、神經功能的可塑性、適應性的可塑性等都有待進一步的研究和證實；二是更加精準、細化的技術突破對于實現個性化腦網絡圖譜繪制至關重要的；三是在基礎研究領域跨物種神經環路研究是人腦的研究基礎，新的神經示蹤技術平臺、顯微光學切片斷層成像技術平臺、全腦快速掃描成像、自由活體微型化神經成像技術、神經遞質實時動態檢測熒光探針、人胚胎大腦的高通量轉錄組分析以及光遺傳學和全腦神經元單細胞標記等，對于系統解析神經環路非常必要；四是神經網絡的調控是調節和改變腦網絡疾病的可行性方法，雖然目前臨床上已經在應用經顱磁刺激（TMS）、DBS 治療腦功能性疾病，但其中的機理還不盡清楚。進一步的無創電刺激如淺表電極和新靶點選擇、磁刺激、無創動態腦神經超聲刺激等新神經調控技術，不僅需在動物模型上試驗，更重要是在人體試驗中得到驗證。

專家簡介

趙繼宗，中國科學院院士，教授，博士生導師，主任醫師，現任國家神經系統疾病臨床醫學研究中心主任，首都醫科大學附屬北京天壇醫院教授、主任醫師。長期從事神經外科學臨床和基礎研究工作。