納米炭在臨床cN0 期甲狀腺乳頭狀微小癌預防性中央區淋巴結清掃中的應用價值

郝 帥 趙健潔 田武國 陳 懿 羅東林

陸軍軍醫大學大坪醫院乳腺甲狀腺外科，重慶 400042

甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是甲狀腺惡性腫瘤中最常見的類型，將腫瘤最大直徑≤1.0 cm 的PTC 定義為甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC），隨著檢測技術的提高，其發病率明顯增高，占甲狀腺癌新發病例的50%以上[1]。目前，對于臨床頸部淋巴結轉移陽性（clinical cN+）的PTMC 患者，進行治療性中央區淋巴結清掃已達成共識，而對于臨床通過觸診、B 超、CT 等檢查均未證實存在淋巴結轉移的PTMC 患者是否應常規行中央區淋巴結清掃，仍存在爭論[2]。

臨床頸部淋巴結轉移陰性（cN0 期）PTMC 患者中央區淋巴結轉移的發生率較高，約30%[3]。中央區淋巴結預防性清掃盡管不能顯著改善患者預后，但能夠有效地降低復發風險，進而降低患者重復手術的可能，改善生活質量。同時，美國甲狀腺學會（ATA）指南提出中央區淋巴結轉移是復發危險度分層中的重要參考因素[4]，能提供更加全面的病理資料。然而，預防性清掃將增加甲狀旁腺損傷等并發癥的發生率[5]。近年來，納米炭的應用為甲狀旁腺的保護提供了新的技術支持。研究發現納米炭注射可較好地標記中央區淋巴結，而不會使甲狀旁腺黑染，既可以保證清掃的徹底性，還可使甲狀旁腺得以保留[6]。

因此，本研究回顧性分析陸軍軍醫大學大坪醫院（以下簡稱“我院”）乳腺甲狀腺外科收治的260 例cN0 期PTMC 患者，探討納米炭在預防性清掃cN0 期PTMC 患者中央區淋巴結中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年1 月—2019 年6 月我院診治的cN0期PTMC 患者納入研究。納入標準：①首次接受甲狀腺手術，cN0 期；②術中快速冰凍病理與術后石蠟病理檢查均確診為單側PMC，腫瘤最大徑均<1 cm；③患者均行甲狀腺腺葉切除+峽部切除+同側中央區淋巴結清掃術；④具有完整的病理資料和術前各項檢查資料。排除標準：①術前檢查存在遠處轉移；②伴有嚴重的基礎性疾病；③其他部位惡性腫瘤；④伴有甲狀腺代謝性疾病；⑤妊娠或哺乳期女性。

本研究共納入患者260 例，年齡28～66 歲。依據術中是否應用納米炭分為試驗組（133 例）和對照組（127 例）。手術均由同組高年資甲狀腺專科醫師完成。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

全身麻醉下，患者取頭頸過伸位，常規消毒鋪巾。于胸骨切跡上方兩橫指處，沿著皮紋方向做弧形切口。依次切開皮膚、皮下組織及頸闊肌，超聲刀分離皮瓣，向上至甲狀軟骨，向下至胸骨柄切跡，雙側至胸鎖乳突肌前緣。切開頸白線，分離頸前肌群，充分顯露甲狀腺。

試驗組：顯露甲狀腺后，將納米炭混懸注射液（重慶萊美藥業，國藥準字：H20041829）用1 mL 注射器分上、中、下3 點注入腺體內，每點約0.2 mL。紗布輕壓10 min，甲狀腺顯影，探查患側甲狀腺，切除患側腺葉行術中冰凍活檢，證實為PTMC 后，行患側腺葉及峽部切除+患側中央區淋巴結清掃。對照組：直接探查甲狀腺，切除患側腺葉行術中冰凍，提示PTMC 后手術方式同試驗組。

中央區淋巴結清掃范圍：上界至甲狀腺上極，下界至胸骨上窩，外側界至頸總動脈內緣，內側至頸中線，基底為食管和椎前筋膜，包括喉前、氣管前、氣管旁淋巴結。

1.3 觀察指標

比較兩組患者的一般情況：性別、年齡、腫瘤最大徑、術前甲狀旁腺素（PTH，正常值15～65 pg/mL）和血清Ca2+水平（正常值2.0～2.6 mmol/L）。依據病理結果比較分析兩組患者中央區淋巴結清掃數目、淋巴結轉移數目、甲狀旁腺誤切例數。記錄兩組患者術后24 h Ca2+及PTH 水平。隨訪6 個月，記錄暫時性低鈣血癥、永久性甲狀旁腺功能減退、喉返神經損傷等并發癥的發生情況。

PTH 水平采用Beckman Coulter UniCel Dxl800全自動免疫分析儀進行檢測，Ca2+水平采用Beckman Coulter AU5800 全自動生化分析儀進行檢測。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0 統計學軟件進行數據分析，符合正態分布計量資料用均數±標準差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗；不符合正態分布的改用中位數（M），四分位數間距（Q）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗；計數資料用例數或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P <0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組中央區淋巴結清掃及轉移情況比較

試驗組平均淋巴結清掃數目、平均淋巴結轉移數目和淋巴結轉移率均高于對照組，差異有統計學意義（P <0.05 或P <0.01）。見表2。

表2 兩組中央區淋巴結清掃及轉移情況比較

2.3 兩組血清Ca2+和PTH 水平比較

術前兩組血清Ca2+和PTH 水平比較，差異無統計學意義（P >0.05）；術后24 h，試驗組血清Ca2+和PTH水平高于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組血清Ca2+和PTH 水平比較（）

表3 兩組血清Ca2+和PTH 水平比較（）

注：PTH：甲狀旁腺素

2.4 兩組甲狀腺誤切及術后并發癥發生情況

試驗組甲狀旁腺誤切率、暫時性低鈣血癥發生率低于對照組，差異有高度統計學意義（P <0.01）。兩組均未發生永久性甲狀旁腺功能減退及喉返神經損傷。見表4。

表4 兩組甲狀腺誤切及術后并發癥發生情況[例（%）]

3 討論

3.1 PTMC 現狀及手術方式的選擇

近年來，隨著全民防癌意識的提高及癌癥診斷技術的不斷發展，PTMC 的檢出率明顯增加。目前PTMC的治療方案仍不統一，國內外針對手術的范圍和必要性具有一定的爭議[7]。Yu 等[8]研究發現PTMC 患者術后10 年及15 年存活率分別高達99.5%和99.3%。目前原發灶的手術方式包括腺葉+峽部切除和全/近全甲狀腺切除兩種方式。Bilimoria 等[9]研究發現，采用甲狀腺腺葉切除和全甲狀腺切除的PTMC 患者，10 年疾病特異性存活率比較，差異無統計學意義（P >0.05），且更大的手術范圍意味著更高的手術風險。因此，2015 年ATA 指南[4]提出，僅當存在以下高危因素的情況下，傾向于選擇更加徹底的手術方式：①有頸部放射暴露史；②多灶癌；③甲狀腺癌家族史；④雙側頸部淋巴結轉移或者遠處臟器轉移；⑤癌灶發生腺體外侵犯，不能保證手術的徹底性，需要術后行131I 放射治療。除了上述高危因素，應結合患者的意愿，采用更加個體化的治療手段，避免過度治療。本研究中，所有患者均采取了甲狀腺腺葉+峽部切除的手術方式，隨訪至今（2020-02-01），未出現復發。

3.2 PTMC 中央區淋巴結清掃的爭議

PTMC 常發生淋巴轉移，轉移的第一站往往是中央區淋巴結[10]。當前，對于cN0 期PTMC 患者行中央區淋巴結清掃尚存在爭議。Son 等[11]研究發現cN0 期PTMC 患者預防性清掃中央區淋巴結，并沒有降低局部復發率。此外，So 等[12]研究發現，預防性清掃中央區淋巴結會增加永久性低鈣血癥的風險。與之相反，Hyun 等[13]研究發現，與進行患側腺葉切除比較，腺葉+預防性單側中央區淋巴結清掃能夠降低PTMC 患者的局部復發率。

不同的指南對于此類患者是否需要淋巴結清掃同樣持有不同的觀點，我國指南提出，在術中有效保護甲狀旁腺和喉返神經的前提下，可行患側中央區淋巴結清掃[2,4]。而主張常規清掃的理由如下所述：①cN0期PTMC 患者中央區淋巴結轉移率較高。Liu 等[3]在一項包含4573 例患者的薈萃分析中發現，約有33%的患者出現中央區淋巴結轉移。本研究結果顯示，淋巴結轉移的患者比例為31.54%（82/260）。而造成這一情況的原因，可能與術前彩超靈敏度較低有關[14]。②二次手術風險較高。由于瘢痕和組織粘連，因復發致再次手術時難以有效保護甲狀旁腺及喉返神經。而一期預防性中央區淋巴結清掃有助于防止此類情況的發生[15]。不僅如此，二次手術對于患者也是一種生理及心理的雙重打擊。③常規行中央區淋巴結清掃有利于準確判斷臨床分期。Shindo 等[16]研究發現28%的患者（年齡≥45 歲）在中央區淋巴結清掃術后，分期由Ⅰ/Ⅱ期證實為Ⅲ期。因此，中央區淋巴結清掃有助于明確診斷病情，指導患者術后隨訪及治療。

3.3 中央區淋巴結清掃常見并發癥及預防

中央區淋巴結清掃時發生甲狀旁腺誤切和血運破壞是導致旁腺功能損傷的常見原因[17]，常表現為口唇麻木、肢體感覺異常等，需要長期服用鈣劑和維生素D，個別患者甚至發生喉和膈肌痙攣，嚴重影響生活質量甚至危及生命。本研究共發生低鈣血癥32 例（12.31%），患者經過6 個月隨訪，PTH 均恢復正常，無永久性甲狀旁腺功能減退的發生。因此尋求有效的術中保護甲狀旁腺的方法，具有重要意義。目前保留和保護甲狀旁腺的方法包括：①直視顯露和原位保留甲狀旁腺。隨著手術技術的改進，在謹慎的處理下，甲狀腺切除同期進行的預防性中央區淋巴結清掃并沒有導致手術并發癥明顯增加[11]。②術中冷凍活檢明確重新移植。對于被誤切或無血供的甲狀旁腺，采用甲狀旁腺自體移植術能夠預防永久性甲狀旁腺功能減退的發生。③甲狀旁腺示蹤：如生物染料亞甲藍等。然而上述方法均具有一定的局限性。需要長期的學習以及大量的臨床實踐積累。因此，針對術中甲狀旁腺保護的臨床研究具有較高的實用性和必要性。

研究發現甲狀腺和甲狀旁腺分別具有獨立的淋巴系統，因此能夠通過甲狀腺淋巴示蹤的方法，使甲狀旁腺負顯影來辨認并保護甲狀旁腺[18]。納米炭作為納米級炭顆粒制成的混懸液，注射到組織內時并不進入血管，能夠迅速進入淋巴管，使淋巴結黑染[19-20]。作為一種淋巴結示蹤劑，納米炭早已廣泛應用于多種癌癥手術，在淋巴結的清掃或前哨淋巴結活檢中發揮作用[21]。依據其良好的淋巴示蹤作用，能夠標記出甲狀腺周圍的淋巴結，有利于準確辨認旁腺從而減少誤傷，并且能夠發揮比傳統示蹤劑如亞甲藍更準確的識別作用[22]。術中應用納米炭使得PTC 患者中央區淋巴結的清掃數目明顯增加，改進臨床分期診斷的準確性，同時并未增加手術風險。本研究結果顯示，試驗組平均淋巴結清掃數目、平均淋巴結轉移數目均高于對照組，增加了手術的徹底性，同時試驗組甲狀旁腺誤切率、暫時性低鈣血癥率低于對照組（P <0.01）。

綜上所述，cN0 期PTMC 患者中央區淋巴結轉移的發生率較高，預防性清掃同側中央區淋巴結是必要的，而納米炭的應用能夠使甲狀腺及淋巴結黑染，甲狀旁腺的負顯影作用有助于對其識別和保護，保障醫生在處理原發灶的同時同期進行淋巴結清掃，避免增加手術并發癥的發生，從而改善患者術后生活質量。