晚期非小細胞肺癌化療療效與治療前中性粒細胞/淋巴細胞比值的關系

曹宇華 呂艷茹 蒿艷蓉 莫曉云 馮國生 黃 露 陳曉丹高 珊陸 水

1.廣西壯族自治區人民醫院臨床腫瘤中心化療一區，廣西南寧 530021；2.廣西壯族自治區人民醫院臨床科研部，廣西南寧 530021

根據2019 年1 月我國癌癥中心發布的全國癌癥最新統計數據顯示，惡性腫瘤嚴重威脅中國居民健康。2015 年惡性腫瘤發病約392.9 萬人，死亡約233.8 萬人；而肺癌在我國死亡率及發病率均居于首位，2015 年我國肺癌發病率為57.26/10 萬，死亡率為45.87/10 萬[1]。約80%肺癌患者系非小細胞肺癌（NSCLC），約75%的NSCLC 患者就診時已屬中晚期，無法進行手術[2-3]。隨著對NSCLC 發病機制的深入研究，新的治療藥物不斷涌現，晚期NSCLC 的治療方法有諸如化學治療、分子靶向治療、抗血管生成治療、免疫治療等，但整體預后仍未達到理想水平，5 年的總生存率不到10%[4]。目前，慢性炎癥與腫瘤發生發展的關系是腫瘤領域研究的熱門問題之一，在腫瘤發展過程中炎癥起到了重要作用[5-6]。中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）是評估人體免疫功能的重要血液指標，其反映了機體的炎癥水平。NLR 與腫瘤的預后相關，在肺癌[7-8]、結直腸癌[9]、乳腺癌[10-11]、胃癌[12-14]、鼻咽癌[15-16]中都有報道。此外，NLR還與NSCLC 的不同治療方案的治療效果和預后具一定的相關性[17-20]，但研究的樣本數均較少。本研究旨在探討NLR 與晚期NSCLC 患者化療效果的相關性，了解外周血NLR 是否能作為NSCLC 進展期及晚期患者治療效果的預測指標。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2016 年1 月—2020 年1 月廣西壯族自治區人民醫院（以下簡稱“我院”）臨床腫瘤中心化療病區確診的不能手術的ⅢB 期和Ⅳ期NSCLC 患者80 例為研究對象。入組標準：①經細胞學或組織病理學確診為NSCLC；②根據第7 版國際肺癌分期[21]標準，入組患者的分期為ⅢB 期和Ⅳ期；③具有完善的可評價的影像學資料；④根據美國東部腫瘤協作組（ECOG）制定的簡化活動狀態評分表，評分≤2 分；⑤預計生存期＞6 個月。排除標準：①近2 周內使用激素或是重組人粒細胞刺激因子；②患第二種腫瘤或血液腫瘤；③既往經過任何放化療或靶向治療；④存在急慢性感染。本研究經我院醫學倫理委員會批準。

1.2 臨床病例收集

收集患者確診時的相關資料：①臨床資料，包括年齡、吸煙狀態、性別、ECOG 評分、腫瘤分期、病理類型等；②腫瘤治療資料，包括治療方案、治療12 周后療效評價、治療過程中的相關影像學資料；③治療前1 周內血常規中白細胞、中性粒細細胞、淋巴細胞水平。

1.3 NLR 定義及納入研究的變量

患者在接受化療前采集外周血進行血常規檢查。外周血NLR 定義為中性粒細胞與淋巴細胞計數的比值。

1.4 療效評價標準

近期療效依照實體瘤療效評價標準1.1 版[22]。完全緩解（complete response，CR）指所有非淋巴結靶病灶消失，即非淋巴結靶病灶直徑總和為0 mm，所有淋巴結靶病灶的短軸必須縮小至＜10 mm；部分緩解（partial response，PR）指腫瘤總負荷評估（sum diameters，SOD）與基線SOD 比較降低至少30%；疾病穩定（stable disease，SD）指以SOD 最小值作為參照，靶病灶增大也不足以符合PR；疾病進展（progressive disease，PD）指靶病灶SOD 與最小值SOD 比較至少增加20%，SOD 還必須確保絕對值增加至少5 mm。依據治療效果將患者分為療效應答組（CR+PR）和療效無應答組（SD+PD）。

1.5 影像學檢查方法

采用Philips 128 排螺旋計算機斷層掃描術（CT），選擇容積掃描方式，層厚5 mm，采用骨算法和軟組織算法重組。增強掃描采取靜脈團注方式，使用非離子型對比劑泛影葡胺80～100 mL，增強掃描時間為延遲55 s。

1.6 統計學方法

采用SPSS 22.0 對所得數據進行統計分析，計數資料采用χ2檢驗，采用百分率表示；采用二分類logistic 回歸模型進行多因素分析。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較

入組的NSCLC 患者年齡31～77 歲，平均（55.5±10.6）歲；NLR 1.37～7.25，中位數為3.3。化療后療效應答組27 例（33.8%），療效無應答組53 例（66.2%）。

2.2 影響化療效果的單因素分析

單因素分析結果發現，兩組NLR 比較，差異有統計學意義（P ＜0.05）。兩組年齡、性別、ECOG 評分、吸煙狀態、分期、病理類型比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表1。

表1 影響化療效果的單因素分析（例）

2.3 影響化療效果的多因素分析

將上述單因素分析影響因素中接近有統計學意義的2 個因素（分期、NLR）進入非條件二分類logistic回歸分析，賦值信息：1=NLR≤3.30，2=NLR＞3.30；1=ⅢB 期，2=Ⅳ期；1=療效應答，2=療效無應答。結果顯示，NLR：β 回歸系數為1.208，Wald χ2值為5.714，相對危險度（OR）值為3.347（1.243～9.010），P=0.017，為影響化療效果的獨立危險因素。

3 討論

自從Ietomi[23]于1990 年首次提出了NLR 可能與腫瘤的預后相關。隨后的研究證實，腫瘤浸潤、侵襲、轉移及預后與全身炎癥反應密切相關[6]。近年最新的研究結果顯示，NLR 與NSCLC 不同治療方案的生存和預后具有相關性。Ono 等[17]對19 號外顯子和21 號外顯子L858R 突變的晚期NSCLC 患者的研究顯示，低NLR 的患者與高NLR 的患者比較，有更長的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）（PFS：15.7 個月比6.7 個月，OS：37.6 個月比19.2 個月），體能狀況評分、NLR 是OS 的獨立預測因子。Phan 等[18]的研究同樣證實NLR 是使用酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療的晚期NSCLC 患者的PFS 和OS 的獨立預測因子。Liu 等[24]對44 例進展和轉移的接受免疫檢查點抑制劑的NSCLC 患者進行的研究顯示，低NLR 的患者較高NLR 的患者具有更長的PFS[風險比（HR）=0.46，95%CI=0.22～0.99，P=0.048]和OS（HR=0.20，95%CI=0.06～0.62，P=0.002），NLR 是一個預測晚期NSCLC治療效果的有潛力的預測指標。易福梅等[20]的研究結果顯示，NLR 在化療2 周期后顯著下降；化療2 周期后的NLR 與一線化療短期治療效果顯著相關（P ＜0.05）；PD 組患者2 周期化療后高NLR 的PD 比例為100%，明顯比PR 和SD 組高（P ＜0.05）；NSCLC 患者的預后與化療前NLR 顯著相關，一線治療效果與化療后NLR 顯著相關。喬建兵等[25]的研究結果顯示，針對晚期NSCLC 患者經含鉑治療后，低NLR 患者的客觀緩解率、疾病控制率和PFS 均高于高NLR 患者（P ＜0.05）。提示低NLR 的晚期NSCLC 患者均可獲得相對好的治療效果和預后，NLR 是一個有潛力的治療效果預測指標，但各項研究樣本量均較小，且各項研究結論都各有差異。

本研究結果顯示，療效應答組和療效無應答組NLR比較，差異有統計學意義（P ＜0.05）。其與年齡、性別、ECOG 評分、吸煙狀態、分期、病理類型無關（P ＞0.05）。多因素回歸分析顯示，NLR 為影響化療效果的獨立因素。本研究尚存不足之處，樣本例數較少，需進行多中心的大樣本臨床研究證實。

綜上所述，NLR 是影響進展期和晚期NSCLC 患者化療效果的高危因素，化療前檢測NLR 在進展期及晚期NSCLC 患者化療效果預測中具有一定臨床價值。在實際醫療工作中，血液的常規檢測作為必須的檢測項目之一，具有操作簡單和價格低廉的優點。因此，利用外周血NLR 作為NSCLC 患者的治療效果預測指標，既降低了患者的醫療費用，也增加了對NSCLC患者化療效果預測的精準性，未來在臨床工作中，有望得到應用和推廣。