持續質量改進在降低中藥制劑質量不合格率中的應用

林 芝 瞿發林 李 清 倪玉佳 董文燊

聯勤保障部隊第九〇四醫院藥劑科，江蘇常州 213003

持續質量改進（continuous quality improvement，CQI）是在全面質量管理基礎上形成的一種新的管理理念，現已被逐漸運用到醫療機構藥事管理體系的各個環節[1-5]。醫療機構中藥制劑是以臨床應用效果良好中藥處方為基礎研制而成的固定處方制劑，具有療效獨特、價格低廉、調配方便等特點，不僅滿足醫院臨床、科研和教學的需要，也對深化醫藥衛生體制改革、提高人民健康水平、促進經濟發展起著重要作用[6-7]。

聯勤保障部隊第九〇四醫院（以下簡稱“我院”）制劑室大力開展院內制劑的研發、生產與使用，逐漸形成具有我院特色、專科特色的制劑品種有21 個，其中中藥膠囊制劑品種有6 個。近年來，隨著藥品監管法律法規的完善，醫藥工業的快速發展，致使對中藥制劑的質量要求不斷提高，但是醫療機構制劑室的發展相對滯后，存在制劑質量標準滯后、設施設備陳舊、自動化程度低、操作流程不合理等問題[8-13]。同時，市場中藥飲片質量參差不齊，嚴重影響中藥制劑的質量。因此，本研究利用帕累托圖分析法對我院2018 年1 月—12 月中藥制劑質量不合格進行調查分析，確定制劑質量不合格主要、次要類型，結合魚骨圖找出問題的根本原因，并對制劑質量不合格率產生原因制訂切實可行的整改措施，經過為期12 個月的持續整改，取得了顯著成效。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

統計我院在實施質量改進前（2018 年1 月—12 月）和實施質量改進后（2019 年1 月—12 月）制劑室配制的中藥制劑檢驗記錄318 批次。

1.2 方法

運用PDCA（Plan、Do、Chech、Action）的方法思路，利用帕累托圖繪制出中藥制劑質量不合格項構成比及累計構成比，利用魚骨圖對中藥制劑質量不合格的情況進行根本原因分析，找出原因并制訂改進措施。

1.3 原因分析

利用帕累托圖分析法確定制劑質量不合格主要、次要類型，再采用魚骨圖進行根因分析，探討中藥制劑質量不合格率的原因。見圖1～2。

圖1 不合格項目帕累托圖

圖2 中藥制劑質量不合格魚骨圖分析

1.3.1 微生物限度檢查不合格 ①人員微生物觀念薄弱：操作人員未按要求穿戴潔凈服，未嚴格按工藝規程和崗位規程操作等。②凈化車間管理不規范：醫院制劑具有品種多、周轉快、批量小等特點，造就了醫療機構制劑室凈化車間管理不規范，如區域劃分不合理、清場不徹底、凈化系統未定期維護與監測等。③中藥飲片未進行前處理：有3 個中藥膠囊品種分別含有1 味中藥飲片直接經粉碎后入藥，為大黃、當歸和珍珠，經檢測分析大黃和當歸2 味中藥飲片需經清洗、干燥前處理工藝，但在實際生產中都未進行前處理工藝。④微生物限度檢查方法過時：2015 年版《中華人民共和國藥典》[14]實施后，其檢驗方法和判定標準都做了較大修改，若不同類型的膠囊劑不經過微生物限度檢查方法驗證而都采用常規法進行試驗，有可能造成制劑中被污染微生物漏檢的情況。而我院有3 個制劑為全浸膏制劑，3 個制劑為非無菌含藥材原粉的制劑；同時有2 個制劑含有較強的抑菌成分。

1.3.2 制劑含量檢查不合格 ①中藥飲片質量參差不齊：中藥飲片質量優劣直接影響著中藥制劑的含量高低，而中藥飲片的優劣受產地來源、采收季節、摻雜使假、加工保存等多方面因素影響，造成市面上的中藥飲片質量參差不齊[15-17]。②制劑的提取工藝不合理：復方烏參膠囊處方中制川烏、制草烏、獨活、青風藤四味原藥材主要以生物堿等脂溶性成分起藥效，水提取工藝對生物堿等脂溶性成分的提取率則較低，造成制劑中有效成分青藤堿和蛇床子素含量測定結果不穩定。③制定檢測指標不夠穩定：郁福來膠囊采用比色法測定金絲桃素的含量[18]，但金絲桃素未被收錄為國家藥品標準物質，且對光、氧、溫度敏感及其不穩定，在提取、檢測過程中影響因素過多，容易造成含量測定結果不穩定。④含量檢測方法不夠先進：復方銀杏葉膠囊采用亞硝酸鈉-硝酸鋁-氫氧化鈉顯色法，以蘆丁為對照品進行含量檢測，但此法專屬性不強，具有鄰二酚羥基的非黃酮類物質在蘆丁顯色的最大波長左右處也有較強吸收。復方珍珠粉膠囊主要成分為珍珠粉與褪黑素，采用紫外分光光度法測定褪黑素的含量，存在準確度不高、專屬性不強、相對誤差較大等問題。⑤檢驗人員操作不夠規范：自2015 年版《中華人民共和國藥典》[20]執行后，因制劑檢驗項目增多、質量標準提高、檢測方法更新，檢驗人員存在操作不規范。⑥質量管理文件有待完善：質量管理文件如操作崗位職責、標準規程、制劑配制批記錄等不夠完善及更新不及時。

1.4 改進措施

1.4.1 加強專業知識學習 成立授課小組，制訂學習計劃，由藥師每個月1 次幻燈片授課，全體人員參加（含制劑工人及設備維修人員），每次授課結束后由制劑負責人組織半小時的提問，進行經驗交流討論。培訓內容主要包括中藥材質量驗收、中藥膠囊配制工藝、無菌操作、制劑檢驗、微生物學知識等方面。

1.4.2 規范人員標準操作 組織崗位培訓，規范操作標準，著重對人員進入凈化區的洗手、手消毒、潔凈服穿戴、操作前后清場等標準操作，加強監督檢查，制訂獎罰措施（如堅持每個月評1 名先進并予以獎勵），以規范化的操作來提高制劑的質量。

1.4.3 加強凈化車間管理 科學合理安排生產計劃，以最大限度地減少交叉污染機會；定期清潔凈化車間環境、純化水制水管道；定期更換初中高效過濾網、空調新風口網、回風口網；加強凈化系統的性能檢測，每季度進行凈化環境的懸浮粒子、沉降菌自測，每年由第三方常州市食品藥品監督檢驗中心進行凈化系統性能檢測。

1.4.4 新增中藥飲片的前處理工藝 推行直接入藥飲片清洗、干燥前處理操作的長效機制，從源頭確保中藥膠囊劑的微生物限度檢查要求。

1.4.5 開展微生物限度檢查方法驗證 藥檢人員根據2015 年版《中華人民共和國藥典》[14]所規定的方法，對含全浸膏制劑及非無菌含藥材原粉制劑采用平皿法，對含有抑菌成分則采用較高稀釋級進行薄膜過濾法等對全部6 個膠囊劑開展微生物限度檢測方法驗證[19]。

1.4.6 推行主要飲片含量檢測 通過推行對主要中藥飲片每批次有效成分檢測的長效機制，從制劑生產源頭把好質量關。我院參照2015 年版《中華人民共和國藥典》[20]或自建高效液相色譜法（HPLC）監測制劑中原藥材含量方法[21]，分別對5 個品種的7 味中藥飲片大黃、玄明粉、當歸、青風藤、獨活、首烏藤和防風進行含量檢測，2019 年共自行檢測53 批次，不合格率為13.21%，對不合格中藥飲片進行了退貨更換。

1.4.7 改進制劑最佳提取工藝 采用正交試驗法優選復方烏參膠囊的最佳提取工藝[22]，有效提高了生物堿等脂溶性成分的提取率，使該膠囊中青風藤以青藤堿計由0.2 mg 提高至0.6 mg，獨活以蛇床子素計由0.18 mg 提高至0.4 mg。

1.4.8 制訂穩定的含量檢測指標 郁福來膠囊的含量測定指標，選用主要成分貫葉連翹提取物中同是黃酮類物質，性質更加穩定，并具有很好的抗抑郁活性物質金絲桃苷作為其質量控制指標[23]。

1.4.9 開展質量提高專項研究 針對中藥膠囊劑申報了“精神專科中藥膠囊劑質量標準的研究與提高”專項課題，通過開展質量提高專項研究，更新了先進的檢測方法，提高了制劑的質量標準[24-25]。

1.4.10 加強藥檢人員技能培訓 對藥檢人員除加強自身學習外，通過派送到江蘇省常州市食品藥品監督檢驗中心和原南京軍區聯勤部藥品儀器檢驗所進行短期3 個月進修，以加強藥檢分析人員的技能操作水平，保證檢驗數據的準確性。

1.4.11 持續修訂質量管理文件 持續修訂與完善中藥制劑的操作崗位職責、標準規程、制劑配制批記錄等質量管理文件，如在配制批記錄中增加配料指令單、清洗操作記錄，完善粉碎、過篩、干燥等項目內容；重新繪制中藥膠囊劑的操作流程圖，如圖3 所示，圖中虛線部分為新增加流程，包括主要藥味的含量測定和直接入藥中藥飲片的前處理（清洗和干燥）。

圖3 標準操作流程圖

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0 軟件對所得數據進行統計學分析，計數資料采用例數或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

對2018 年1 月—2019 年12 月制劑室中藥制劑質量不合格率進行統計，改進后中藥制劑質量不合格率由18.54%下降至5.39%，較2018 年下降了70.92%（P ＜0.01），實施效果明顯。其微生物限度檢查不合格率由11.26%下降至2.40%，下降了78.69%（P ＜0.01）；含量不合格率由3.97%下降至0.60%，下降了84.89%（P ＞0.05）。

表1 PDCA 活動開展前后中藥制劑質量比較[例（%）]

3 小結

中藥制劑的質量是臨床療效和安全的保證，中藥制劑質量不合格問題是醫療機構制劑室面臨的一大難題[26]。本文利用PDCA 循環管理模式，采用帕累托圖分析法，找出了影響中藥制劑質量不合格率的主要因素為微生物限度和含量；采用魚骨圖對微生物限度和含量不合格的原因進行“人、機、料、環、法”五方面分析，并制訂相應整改措施。制劑室經過1 年的PDCA 活動，我院中藥制劑質量不合格率下降了70.92%；其微生物限度檢查不合格率下降了78.69%，含量不合格率下降了84.89%，實施效果明顯。

綜上所述，通過持續質量改進，使制劑室全體人員積極學標準、找問題、促改進，豐富了藥學專業知識，提高了大家分析問題、解決問題的能力。同時，制劑室逐步向標準化、規范化、科學化、精細化管理發展，有效地降低了中藥制劑質量不合格率，提高了工作效率，提升了質量意識，確保了患者用藥的安全性和有效性。