泮托拉唑藥物利用評價標準的建立與應用*

王 鵬，崔健毓，林 勇，彭 勤，袁浩宇△

(1.成都醫學院第二附屬醫院/核工業四一六醫院藥劑科，四川 成都 610051；2.成都醫學院，四川 成都 610500)

1987年美國醫院藥師協會(ASHP)提出藥物利用評價(DUE)的概念是經審定的、高度組織化的發展性項目(方案)，評價醫師、藥師和患者的處方、配藥和使用藥物的過程，從而鑒別用藥的模式，監測用藥問題，改善藥物治療效果[1]。DUE通過對藥物利用進行評價，發現臨床用藥的問題，并且幫助糾正臨床用藥的不合理之處，確保用藥合理性、安全性和有效性。根據ASHP，DUE標準一般包括使用理由、關鍵病程指征、藥物的不良反應及處理，治療結果及評價[2]。專家咨詢法(Delphi法)：該方法主要是由調查者擬定調查表，按照既定程序，以函件的方式分別向專家組成員進行征詢，專家組成員以實名或匿名的方式提交意見。經過幾次反復征詢和反饋，專家組成員的意見逐步趨于集中，最后獲得具有很高準確率的集體判斷結果[3]。泮托拉唑作為第三代質子泵抑制劑，其可選擇性地作用于胃黏膜壁細胞，抑制其中H++K+-ATP酶的活性，減少轉移到胃中的H+，從而抑制胃中胃酸的分泌，進而達到促進潰瘍愈合等作用。臨床上常用于治療消化性潰瘍、胃食管反流、卓-艾綜合征、胃泌素瘤等，還可用于預防應激性潰瘍[4]。泮托拉唑的安全性高、治療效果好、臨床應用廣泛。自其上市以來，銷量居高不下，甚至在很多市場調研中都發現泮托拉唑的銷量僅次于第一代質子泵抑制劑奧美拉唑，但是由于系統的用藥標準和使用規范的缺乏，泮托拉唑合理使用率并不高。

近年來，關于DUE的報道逐漸增多[3，5]，對于泮托拉唑的DUE標準目前尚未建立。本文旨在建立泮托拉唑的DUE標準并初步評價實踐醫院泮托拉唑的使用情況，為泮托拉唑的合理使用提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1研究方法 本文通過文獻研究確定泮托拉唑DUE標準初稿，進而采用專家咨詢法修改初稿，最終確立泮托拉唑DUE標準。

1.2文獻研究 目前尚無關于泮托拉唑的權威DUE標準，預計基于現行關于質子泵抑制劑的臨床應用指南與論著[6-7]，根據ASHP對于DUE標準格式的要求，并結合具體醫院的實際情況，形成泮托拉唑DUE標準初稿。參考資料包括ASHP《Therapeutic Guidelines on Stress Ulcer Prophylaxis》《新編藥物學》、中華醫學會等學會相關疾病診治指南、已發表文獻、說明書等大量相關的書籍和文獻資料[8-15]。

1.3專家咨詢法

1.3.1咨詢對象 以本院及成都市其他三甲醫院的副高及以上職稱的臨床醫師和臨床藥師為咨詢對象，共進行2輪咨詢，咨詢專家總人數控制在12～20人[3]。

1.3.2咨詢的內容 為了保證研究設計的科學性，作者結合了相關學者研究成果和專家咨詢表，形成了本研究專家咨詢表[3]。(1)受咨詢者的基本信息，即專家的職務、職稱、學歷和所處科室；(2)根據泮托拉唑DUE標準初稿設計咨詢表，共計涉及10個指標，可修改或新增條款；(3)對以上10個指標進行科學性、實用性與可行性的判斷。其中“科學性”指該項指標內容符合當前國內外的研究結果，指標選擇是否合適，數據是否準確；“實用性”指標準中的內容是否能夠發現實踐單位臨床使用泮托拉唑的一些問題，是否能夠規范指導泮托拉唑的臨床使用；“可行性”指標準中的內容在實踐單位是否方便操作和推廣。

1.4質量保證 咨詢采用實名進行，咨詢前研究者就填寫內容及注意事項向咨詢專家進行說明，以確保調查內容的真實、準確。剔除所有基本信息不完善，未對每項指標都進行科學性、實用性和可行性判斷的咨詢表。

1.5實踐單位使用情況調查 收集實踐單位2019年1-4月的病例，根據所制定的標準，對實踐單位的使用現狀進行調查評估。

1.6統計學處理 應用Excel2010統計分析處理數據。

2 結 果

2.1第一輪咨詢

2.1.1專家基本信息 本輪共計發放15份咨詢表，有效回收9份，有效回收率為60.0%，具體構成見表1。咨詢對象符合研究要求，基本涵蓋了多數泮托拉唑使用科室。

2.1.2專家對各項指標的判斷 根據回收咨詢表，分別對泮托拉唑DUE標準初稿中的10項指標的科學性、實用性及可行性進行統計分析。見表2。

表1 專家基本信息表[n(%)]

表2 第1輪咨詢中標準科學、實用、可行性評估[n(%)]

2.1.3專家咨詢結果 使用理由方面，(1)包括ASHP在內的各協會均將“ICU住院時間大于或等于7 d”列為危險因素[4]。部分專家認為，入住ICU的患者多存在臟器衰竭、休克等預后較差的情況，發生應激性潰瘍的風險較高，建議將“ICU住院時間大于或等于7 d”調整為“入住ICU”。考慮到制定的指標要符合實踐單位的實際，故采納專家意見。(2)ASHP和中華醫學會外科學分會[10]將“糞便持續隱血時間大于6 d”列為潛在危險因素，而應激性潰瘍防治專家組[13]認為“時間大于3 d”就有出現應激性潰瘍的可能。根據文獻的權威性，作者在咨詢表中暫定“糞便隱血持續時間大于6 d”，但多數專家建議將時間界限調整為3 d，故將此項暫定為“糞便持續隱血時間大于3 d”。(3)ASHP和應激性潰瘍防治專家組認為“全身燒傷面積大于35%”為預防應激性潰瘍的高危因素，而中華醫學學會外科學分會認為“全身燒傷面積大于30%”即可列入。專家結合臨床工作的經驗和所在醫院的實際情況，認為燒傷面積高于30%就有很大可能出現應激性潰瘍，結合相關指南適用的人種、年限與本院專家意見，確定“燒傷面積高大于30%”為發生應激性潰瘍的高危因素。(4)EAST Practice Management Guidelines Committee[16]將“多處創傷，創傷嚴重度評分大于或等于16分”列為潛在危險因素，Orlando Regional Medical Center[17]未提及，其他指南均將其列為高危因素。專家建議將該指標列為高危因素。故將其列入發生應激性潰瘍的高危因素之一。(5)應激性潰瘍防治專家組和Orlando Regional Medical Center將“休克或持續低血壓”列為高危因素，中華醫學學會外科學分會、EAST 和ASHP將其列為潛在危險因素。專家認為休克或持續低血壓極有可能造成應激性潰瘍出血，應該將其列為高危因素。考慮到實踐單位實際情況，采納專家意見。(6)應激性潰瘍防治專家組將“急性呼吸窘迫癥、心腦血管意外、嚴重心理應激”列為高危因素，其他指南未提及。而中華醫學會外科學分會則將“男性高齡伴潰瘍史、長期腸外營養”列為高危因素。專家認為這5項應為造成應激性潰瘍的高危因素。結合實踐單位臨床工作的實際情況，采納專家意見。

泮托拉唑DUE標準初稿中建議“在用藥前后和過程中進行大便隱血檢查”，可監測不良反應并評價治療效果。咨詢專家建議，只有消化道慢性出血患者或者有消化道惡性腫瘤等疾病的患者才需進行該項檢測，故調整為“如有必要在用藥前后和過程中進行大便隱血檢查”。

關于治療結果評價中實驗室檢查指標(如：胃腸鏡檢查、大便隱血檢查、13C吹氣檢查等)，專家認為相關指標對于評價治療結果具有一定意義，可以作為參考。然而，現實診療過程中，在治療完成后，多數患者因時間、經濟等原因不會再進行實驗室檢查，故認為該項的可行性較差。但考慮到這一指標實用性較高，因此仍保留該條目作為參考。專家意見匯總見表3。

表3 專家意見匯總

2.2第2輪專家咨詢結果及分析

2.2.1專家的人數和基本信息 按照第1輪咨詢意見，形成泮托拉唑DUE標準修訂稿，進行第2輪咨詢。共計發放咨詢表20份，回收有效咨詢表14份，有效回收率為70.0%，具體構成見表1。為增加咨詢結果在實踐單位的實用性，故此次咨詢所增加的專家均為實踐單位臨床工作者。

2.2.2專家對各項指標的判斷 根據回收咨詢表，分別對泮托拉唑DUE標準修訂稿10項指標的科學性、實用性及可行性進行統計分析，本輪咨詢專家對于各項內容的科學性、實用性和可行性認可度均較高，可認為專家意見已經趨于一致，可視為達到研究設置的目標。見表4。

2.2.3專家的具體意見 本輪咨詢專家僅對相關指標內容的具體表述提出了修改建議，無其他內容增減。

2.3泮托拉唑DUE標準與實踐單位初評價 通過2輪專家咨詢，建立了泮托拉唑DUE標準。根據所制定的標準，收集實踐單位各個科室的病例共150份，其中包括2019年1-2月的病例100份及3-4月的病例50份；屬于治療用藥的有52例，屬于預防用藥的有98例。見表5。

表4 第2輪咨詢中標準科學、實用、可行性評估[n(%)]

調查結果顯示，預防應激性潰瘍是泮托拉唑的主要用途，但指征符合率較低，約為55.3%；除大便隱血檢查率較低外，生命體征與其他實驗室檢查項目比率較高；使用過程中給藥途徑與溶媒選擇方面較為規范，但存在超療程或超劑量使用的情況；泮托拉唑與其他藥物的相互作用與不良反應發生率均十分少見；如專家所述，治好完成以后，因為多種原因，患者并不愿意進行胃腸鏡、大便隱血、13C吹起檢查等，使用相關檢查比率較低。

表5 泮托拉唑DUE標準與使用現狀評價

DUE的實施過程包括8個基本步驟，目前工作組已完成DUE標準的建立，并根據標準對實踐單位泮托拉唑的臨床使用情況進行調查，即前五部分工作。下一階段工作組將通過明確具體問題及原因和責任方，DUE工作組將問題分類整理，提出干預措施，對相關部門提出反饋意見，對臨床使用實施必要的糾正與干預，并在此后對DUE標準與臨床使用情況進行再評價。

3 討 論

3.1研究機構建立DUE標準方法的適當性 DUE標準的建立方法有2種：一種是根據已成文的標準，結合實踐單位的具體情況與新的專業知識信息，修訂而成；另一種是無成文的相關標準或相關標準過于陳舊，由實踐單位自行提出，確定。

自2010年以來，國內藥學人員開始建立與應用關于藥品的DUE標準，多數集中在抗菌藥物的應用方面，國內外尚缺乏關于泮托拉唑DUE標準的研究發表。根據DUE標準建立的路徑與方法，結合研究藥物的臨床使用方法，結合相關疾病的診療指南，初步擬定泮托拉唑的DUE標準。為保障所指定的DUE標準具有相當的科學性和權威性，本研究主要依據國內外相關權威協會發布的指南或業內權威參考書籍制定泮托拉唑的DUE標準初稿，如ASHP、中華醫學會、《新編藥物學》等。咨詢結果也顯示，專家對于研究者所制定的大部分條款持認同意見。

泮托拉唑作為質子泵抑制劑，臨床使用較為廣泛，相關學科指南與共識均有涉及該藥物的臨床使用，各指南與共識在臨床使用指征方面存在不統一的情況，本文結合各學科指南共識與具體醫院的臨床使用意見制定的DUE標準，相關醫院醫務工作者具有更高的接受度與認可度。

無論是對已有標準還是自擬標準的修訂，通過專家咨詢法對其進行完善，是目前DUE標準制定過程中最常用的方式。因此，專家的選擇、專家意見的取舍及咨詢過程中的溝通是標準修訂過程中尤為需要注意的。本研究選擇了泮托拉唑使用頻率較高的臨床科室高年資醫師和臨床藥師作為咨詢對象，在一定程度上保障了權威性和應用DUE標準時的可行性。研究設計咨詢專家總數控制在12～20人，經咨詢DUE標準資深專家，為提高本標準的可行性，在進行第2輪咨詢時，增加了實踐單位的咨詢專家人數，共計接受咨詢專家人次為23人。咨詢專家響應率較低，介于60%～70%之間。進行第1輪專家咨詢時，咨詢時間限定為1周，根據第1次咨詢結果，作者將咨詢時間延長至2周，響應率有一定程度的提高。鑒于本研究中響應率較低，建議其他研究應當結合實際情況，調整咨詢方式、延長咨詢時間或采用其他辦法以提高咨詢專家響應率。

3.2DUE標準的持續優化 由于泮托拉唑無成文的DUE標準，在制定DUE標準初稿時，所設計的指標就應當涵蓋整個疾病治療過程中的每一個結點。并對每一個結點所有可能性，向臨床醫師、臨床藥師，甚至臨床護士進行咨詢，以貼近實際的思維去設計并修訂標準，可以在一定程度上提高其可行性。

本次標準主要依據權威資料，通過文獻研究法與專家咨詢法建立，各指標的量化評分發揮了一定的參考作用，標準的修訂結合文獻與專家意見進行最終確定。專家意見的采納在一定程度上削弱了依據權威資料所建立標準的科學性，同時增加了標準的實用性與可行性。隨著泮托拉唑DUE標準研究和實踐工作的開展，經過循證醫學、循證藥學的論證，該標準的科學性與權威性可得到進一步提升。

綜上所述，目前我國制定的藥物DUE標準僅局限于幾種藥物，建立完善的DUE標準對于指導各級醫院合理用藥具有積極的意義。隨著DUE研究不斷深入以及實踐工作的不斷開展，建議國家或各專業協會層面匯總分析資料，經過系統的循證醫學、藥學和臨床實驗論證，建立一系列藥物的DUE參考標準，供各級醫院參考。