阿加曲班與低相對分子質量肝素鈣分別聯合氯吡格雷治療急性腦梗死合并LEDVT患者的療效比較

彭 旭，張士杰，周軍利

(平輿縣人民醫院神經內科一病區，河南 駐馬店 463400)

急性腦梗死(ACI)屬于臨床常見疾病，其發病后長期臥床、肢體制動極易引發下肢深靜脈血栓(LEDVT)[1-2]。深靜脈血栓(DVT)多形成于下肢，是由于血液于深靜脈內異常凝結所致的靜脈回流性障礙疾病[3-4]。相關文獻指出，在并發偏癱的ACI患者有50%發生LEDVT[5]。目前，治療基本方式為抗凝，常用藥物為低相對分子質量肝素等，可起到一定治療效果，其在治療過程中依賴大劑量抗凝血酶，提高出血風險，且還可誘發血小板減少癥，在臨床使用中存在較大不足和局限性，故需尋找更為安全有效的抗凝藥物[6]。阿加曲班屬于直接凝血酶抑制劑，可對凝血酶直接滅活，無需經抗凝血酶Ⅲ來發揮效果，但能否應用至靜脈血栓類疾病，達到更好的療效，有待進一步臨床研究[7]。本研究選取本院ACI合并LEDVT患者83例，旨在對比阿加曲班與低分子量肝素鈣分別聯合氯吡格雷治療效果。現報道如下。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料 選取本院2018年5月至2019年11月ACI合并LEDVT患者83例作為研究對象，其中接受低相對分子質量肝素鈣聯合氯吡格雷治療的40例患者作為A組，接受阿加曲班聯合氯吡格雷治療的43例患者作為B組。其中A組男18例，女22例；年齡51～79歲，平均(65.08±6.94)歲；LEDVT部位：股靜脈8例，腘靜脈10例，小腿肌間靜脈22例；B組男20例，女23例；年齡52～81歲，平均(66.53±7.22)歲；LEDVT部位：股靜脈10例，腘靜脈12例，小腿肌間靜脈21例。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.1.2納入及排除標準 納入標準：(1)經計算機斷層掃描(CT)、磁共振成像等檢查確診為ACI；(2)經臨床表現、靜脈血流圖、多普勒超聲等檢查綜合診斷為LEDVT；(3)家屬自愿參加本研究，并簽署知情同意書；(4)結合相關檢查診斷為重癥。排除標準：(1)合并血液疾病嚴重者；(2)合并消化道或者泌尿系統出血者；(3)合并腎肝功能嚴重不全者；(4)對本研究藥物成分過敏者。

1.2方法 兩組均予以基礎治療，即控制血壓、調節血脂、穩定血糖、改善腦代謝等。

1.2.1治療方法

1.2.1.1A組 接受低相對分子質量肝素鈣(天津紅日藥業股份有限公司)聯合氯吡格雷(常州制藥廠有限公司)治療。口服氯吡格雷，每次75 mg，每天1次；于腹壁皮下將低相對分子質量肝素鈣注入，每次4 000 U，每天2次。

1.1.1.2B組 接受阿加曲班(天津藥物研究院藥業有限責任公司)聯合氯吡格雷治療。氯吡格雷用法同A組。于治療前2 d靜脈滴注60 mg(適量稀釋)阿加曲班，后10 d靜脈滴注 20 mg(適量稀釋)阿加曲班，每天2次，每次3 h。兩組持續治療12 d，對療效進行觀察、統計。

1.2.2療效評估標準 (1)LEDVT療效標準[8]：臨床癥狀消失，且積分下降至0分為臨床治愈；臨床癥狀顯著改善，且積分下降2個等級為顯效；臨床癥狀有所緩解，積分下降1個等級為有效；臨床癥狀未改善或者加重，且積分未減少或者有所升高。總有效率為臨床治愈率、顯效率和有效率的總和。(2)ACI療效標準：參照美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評估，具體標準如下：NIHSS評分比治療前下降>90%～100%為基本治愈；NIHSS評分比治療前下降>45%～90%為顯效；NIHSS評分比治療前下降18%～45%為有效；與上述標準不符記為無效。總有效率=(基本治愈例數+顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

1.2.3觀察指標 (1)對比兩組LEDVT、 ACI療效及治療前后凝血功能變化[D-二聚體(D-D)、纖維蛋白原(FIB)水平]。取晨起空腹5 mL靜脈血，經全自動凝血分析儀對D-D、FIB水平進行檢測。(2)比較治療前后兩組生活質量，利用腦卒中影響量表(SIS)予以評估，其分為8個維度，即移動能力、力氣、記憶與思維、手功能、情緒、交流、參與及日常生活活動(ADL)/工具性日常生活互動(IADL)等，總分為0～100分，分值越高，則生活質量越高。(3)采用NIHSS評估兩組治療前后神經缺損狀況，其包括11個條目，即意識、面癱、凝視、共濟運動、運動狀況、語言表達能力、感覺、構音障礙、視野、遠端肢體功能及忽視癥等，總分值為0～42分，其中小于或等于1分為接近正常或者正常，2～<5分為輕度神經缺損，5～<16分為中度神經缺損，16～<20分為中重度神經缺損，≥20分為重度神經缺損。

2 結 果

2.1兩組 LEDVT療效 比較 B組LEDVT總有效率為93.02%，大于A組的72.50%，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組LEDVT療效比較[n(%)]

2.2ACI療效 B組ACI總有效率為90.70%，A組為85.00%，組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 對比兩組ACI療效[n(%)]

2.3兩組治療前后NIHSS評分比較 兩組治療前、治療后NIHSS評分相比較，差異無統計學意義(P>0.05)，但治療后兩組NIHSS評分低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后NIHSS評分比較分)

2.4兩組治療前后凝血功能比較 治療前、治療后兩組D-D、FIB比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組D-D、FIB均小于治療前，且B組低于A組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表4。

2.5兩組治療前后SIS評分比較 治療前兩組SIS評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組SIS評分高于治療前，B組高于A組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表4 兩組治療前后凝血功能比較

表5 兩組治療前后SIS評分比較分)

3 討 論

ACI占全部腦梗死的80%，是因腦部血液供應產生異常，導致缺血氧引發局限性腦組織缺血性壞死或者腦軟化神經綜合征，其治療關鍵在于盡快疏通阻塞血管及挽救缺血半暗帶[9]。目前，被公認治療最為有效的治療方式為靜脈溶栓，但其臨床治療中由于受時間窗限制，致使多數患者無法接受有效、及時的治療，導致預后效果欠佳，進而對患者日常生活產生不良影響。此外，抗血小板聚集及抗凝治療和腦保護治療屬于臨床常用治療方式，其中抗血小板聚集藥物包括阿司匹林、氯吡格雷等，而阿司匹林是臨床既往標準用藥，但相關研究結果顯示，其受藥物耐受等多種因素影響，臨床治療效果無法達到理想效果，所以需尋找安全、有效、不受時間窗限制的治療方案，以提高臨床治療效果。本研究中對比2種治療方案結果顯示，B組ACI總有效率為90.70%，與A組(85.00%)比較，差異無統計學意義(P>0.05)，且兩組治療前、治療后NIHSS評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)，但治療后兩組NIHSS評分低于治療前，差異無統計學意義(P>0.05)，說明阿加曲班與低相對分子質量肝素鈣對于腦神經具有明顯改善作用，但二者間無顯著差異，分析其原因可能與樣本量較少及均有抗血小板藥物輔助治療有關。

LEDVT屬于ACI常見并發癥，其形成高危因素為血流瘀滯和血液呈高凝狀態，由于靜脈血的流速較慢，加之ACI后的肢體制動，致使凝血酶、其他凝血因子異常聚集，LEDVT發病風險提高。本研究中，對阿加曲班及低相對分子質量肝素鈣治療LEDVT的效果進行對比結果分析發現，B組LEDVT總有效率為93.02%，大于A組的72.50%，差異有統計學意義(P<0.05)，說明與低相對分子質量肝素鈣聯合氯吡格雷對比，阿加曲班聯合氯吡格雷對于LEDVT治療效果更為確切，其主要與藥物作用機制有關。氯吡格雷屬于抗血小板聚集類藥物，可選擇性對腺苷二磷酸(ADP)和血小板受體結合產生抑制效果，并對ADP所介導的糖蛋白復合物活化產生抑制效果，從而起到抗血小板聚集作用，緩解血液高凝狀態，減少血栓形成[10]。低相對分子質量肝素鈣屬于抗凝血酶肝素類藥物，對血小板聚集產生抑制效果，改善血液高凝狀態，但易引發血小板減少癥，進而增加出血風險[11]。阿加曲班屬于新型的凝血酶抑制劑，可逆性和凝血酶的活性位點相結合，且對于抗凝血酶無依賴性，直接和凝血酶結合，進而滅活其活性，進而降解FIB，減少D-D水平，從而達到改善血栓癥狀，提高治療效果的目的。且其抗凝作用在靜脈滴注后即可起效，半衰期相對較短，約39～51 min左右，不受性別、年齡及腎功能影響。在停止用藥后，可迅速停止抗凝效果，減少顱內出血等相關出血性經并發癥發生率，安全性相對較高，此外，因阿加曲班的相對分子質量相對較小，極易進至血栓內部，進而直接滅活已和纖維蛋白結合凝血酶，對于陳舊性血栓具有治療效果[12-13]。阿加曲班具備良好劑量耐屬性，于相當寬劑量范圍或者抗栓濃度范圍內均無出血等相關不良反應發生，且無顯著輔助作用，其通過肝臟代謝，經膽汁糞便排出，當腎功能不全時，無需縮減用藥量，但肝功能異常是需加強監測，并予以適當縮減用藥量[14]。阿加曲班與氯吡格雷經不同途徑，協同配合，提高抗血栓效果。此外，FIB通過FIB受體和鄰近血小板相結合，進而促使血液黏度提高及加快血小板聚集，促進血栓形成，血栓形成后激活纖溶系統，繼而促進交聯纖維蛋白的形成，而D-D屬于交聯纖維蛋白降解物，其水平的高低反映血液黏度狀況，從側面反映出血栓嚴重程度[15]。本研究結果顯示，治療后兩組D-D、FIB均小于治療前，且B組低于A組(P<0.05)，再次證實阿加曲班聯合氯吡格雷治療LEDVT的效果更為顯著。此外，本研究針對入院患者的生活質量予以評估，結果顯示，治療后兩組SIS評分高于治療前，B組高于A組(P<0.05)，說明低相對分子質量肝素與氯吡格雷聯合治療方案、阿加曲班與氯吡格雷聯合治療方案均可改善患者的生活質量，但阿加曲班與氯吡格雷聯合治療方案改善程度更為顯著，患者更易接受和推廣。

綜上所述，與低相對分子質量肝素鈣聯合氯吡格雷對比，阿加曲班聯合氯吡格雷對于ACI治療效果更佳，可改善凝血功能，提高患者的生活質量，且對于LEDVT治療效果更為確切，具有較高臨床應用價值，值得推廣應用。本研究不足之處在于選例相對較少，且研究時間較短，對于本研究中結果仍需予以進一步研究。