下肢動脈硬化閉塞癥患者介入術后白細胞介素-8、白細胞介素-18、血管內皮細胞生長因子檢測及意義

尹 晶， 吳清華， 王 鵬， 姜建威， 張 弘， 姜海軍

目前臨床上采用經皮腔內血管成形術（PTA）和支架植入術治療下肢動脈硬化閉塞癥（atherosclerotic occlusion，ASO）效果顯著，但術后血管再狹窄成為治療難點［1］。研究顯示血管內皮損傷后形成血栓或血管重構引起炎性反應等，均為血管內介入術后血管再狹窄發病的可能機制［2］。研究證實體內炎性反應標志物白細胞介素（interleukin，IL）-8和IL-18可促進炎性反應發生并參與疾病發生發展［3］。血管內皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）參與血管生成和炎性反應等過程，并可促進疾病發展進程［4］。下肢ASO患者介入術后血清IL-8、IL-18、VEGF水平檢測研究尚未見報道。本研究選取下肢ASO患者為研究對象，分析介入術后血清IL-8、IL-18、VEGF水平變化及其臨床意義。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取在承德醫學院附屬醫院就診的下肢ASO患者65例（研究組），均經CTA診斷。其中男44例，女21例；年齡52～73歲，平均（64.22±14.07）歲；病程2～24個月。研究組患者介入術后隨訪3個月，隨訪結束后復查CTA并與術前比較，術后發生血管再狹窄12例（再狹窄組），未發生再狹窄53例（未再狹窄組）。另選取同期體檢的健康志愿者42例（對照組），其中男28例，女14例；年齡55～72歲，平均（65.36±12.78）歲。兩組臨床資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。患者納入標準：①下肢ASO患者符合相關診斷標準［5］；②未應用激素類藥物治療；③無溶栓、抗凝禁忌證；④對研究知情且簽署同意書。排除標準：①有心、肝等重要臟器嚴重損傷；②有精神疾病；③下肢潰瘍壞疽；④下肢ASO患者介入術前后接受其他治療；⑤不服從治療或試驗安排。

1.2 介入治療方法

根據研究組患者術前CTA檢查結果，采用Seldinger技術穿刺股動脈并置管，實施PTA后行雙下肢DSA造影，若血管狹窄開通＜50%，即植入支架［6］。隨訪3個月后復查CTA，評估血管狹窄情況，判斷標準為支架內或支架兩端血管腔直徑狹窄＞50%［7］。

1.3 血清IL-8、IL-18、VEGF水平檢測

研究組入組時、術后24 h、隨訪3個月末，對照組入組時分別抽取清晨空腹靜脈血4 mL，離心10 min后吸取血清，置于-20℃保存待檢測。采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）法檢測血清VEGF、IL-18水平（試劑盒購自深圳晶美生物技術公司），放射免疫分析法檢測血清IL-8水平（試劑盒購自北方免疫試劑研究所）。

1.4 臨床指標檢測

兩組入組時均抽取空腹靜脈血3 mL。采用ELISA法檢測血清血小板活化因子（PAF）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）水平，免疫熒光法檢測血清尿酸（UA）、尿酸轉運蛋白（UAT）水平，微量熱沉法檢測纖維蛋白原（FIB）含量。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對數據進行分析。計量資料符合正態分布以均數±標準差（±s）表示，兩組間比較用t檢驗；計數資料以例表示，兩組間比較用χ2檢驗。采用logistic回歸法對ASO患者術后再狹窄發生相關因素進行單因素和多因素分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

研究組血清PAF、hs-CRP、UA、FIB水平與對照組相比均顯著升高（P＜0.001），UTA水平顯著降低（P＜0.001），見表1。研究組術前、術后血清IL-8、IL-18、VEGF水平與對照組相比，均顯著升高（t=18.571、11.393、0.618，P＜0.001和t=5.832、4.396、2.735，P＜0.001）；研究組術后血清IL-8、IL-18、VEGF水平與術前相比，均顯著降低（t=22.590、6.437、12.171，P＜0.001），見表2。研究組中再狹窄組血清IL-8、IL-18、VEGF水平，均顯著高于未再狹窄組（P＜0.001），見表3。

表1 兩組一般資料比較

表2 研究組介入術前后血清IL-8、IL-18、VEGF水平變化 ±s

表2 研究組介入術前后血清IL-8、IL-18、VEGF水平變化 ±s

*與術前比較，P＜0.001；#與對照組比較，P＜0.001

組別 IL-8/（ng/mL）IL-18/（ng/L） VEGF/（pg/mL）研究組（n=65）術前 2.34±0.78# 75.26±16.87# 256.47±85.49#術后 0.15±0.05*# 55.31±18.43*# 123.51±21.17*#對照組（n=42） 0.10±0.03 41.25±11.75 108.36±36.12

表3 研究組再狹窄發生時血清IL-8、IL-18、VEGF水平變化 ±s

表3 研究組再狹窄發生時血清IL-8、IL-18、VEGF水平變化 ±s

組別 IL-8/（ng/mL）IL-18/（ng/L）VEGF/（pg/mL）再狹窄組（n=12） 2.18±0.72 73.25±14.42 253.19±84.39未再狹窄組（n=53）0.11±0.03 52.39±17.46 112.47±37.49 t值 21.434 3.845 8.978 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

Logistic單因素分析下肢ASO患者介入術后血管再狹窄相關影響因素結果顯示，血清UA、FIB、IL-8、IL-18、VEGF水平升高為影響術后血管再狹窄的危險因素，見表4。進一步logistic多因素分析結果顯示，血清IL-8、IL-18、VEGF水平升高為術后血管再狹窄的獨立危險因素，見表5。

表4 Logistic單因素分析下肢ASO患者介入術后再狹窄相關因素的結果

表5 Logistic多因素分析下肢ASO患者介入術后再狹窄相關因素的結果

3 討論

下肢ASO是一種慢性進展性疾病，炎性反應或內皮細胞損傷引起細胞脂質沉積，引發動脈粥樣硬化，促使管腔狹窄或閉塞，以皮溫降低、下肢潰瘍等為主要臨床表現［8］。臨床治療多采用PTA和支架植入術，但部分患者會出現術后血管再狹窄。因而，如何有效評估術后療效或預后具有重要臨床意義［9］。

研究表明IL-8對機體炎性反應具有促進作用，炎性反應越嚴重，患者血清IL-8水平越高，并參與粥樣硬化斑塊形成過程［10］。IL-18為新型炎性因子，可促進血管內皮細胞增殖并參與血管重塑等過程［11］，但有關IL-18與下肢ASO發病過程的研究相對較少。本研究檢測下肢ASO患者血清IL-8、IL-18水平，結果顯示患者術前血清IL-8、IL-18水平均顯著高于正常對照組，與文獻報道相似［12］；其術后水平顯著低于術前，但仍顯著高于正常對照組，這有利于臨床早期預測下肢ASO疾病發生，其水平變化還在一定程度上反映疾病進展。本研究還根據下肢ASO患者術后是否發生血管再狹窄，比較分析其血清IL-8、IL-18水平變化，結果顯示再狹窄組患者血清IL-8、IL-18水平顯著高于未再狹窄組，說明血清IL-8、IL-18水平與術后再狹窄密切相關，其表達水平越高越易發生術后再狹窄。其原因，可能為介入手術操作過程中患者血管壁和內皮細胞受到不同程度損傷，機體出現局部炎性反應，導致血清IL-8、IL-18水平急速上升并引發動脈粥樣硬化及血管增生過程。當機體血管內皮細胞恢復正常時，血清IL-8、IL-18水平下降［13］。

研究發現VEGF可促進血管內皮細胞有絲分裂，并反映血管內皮功能［14］。有研究表明，VEGF在動脈粥樣硬化形成過程中發揮重要功能，可促使新血管形成，但極易破裂形成血栓并與高表達水平FIB相互作用，加快動脈粥樣硬化斑塊形成［15］。本研究結果顯示，下肢ASO患者介入術前后血清VEGF水平均顯著高于對照組，且術后顯著低于術前；說明介入術前后患者血清VEGF水平存在顯著差異，并可能參與ASO疾病發生、發展過程。這可能是由于下肢ASO患者術前和術中體內半胱氨酸水平升高導致血管內皮細胞損傷或功能障礙，進而引起VEGF水平升高。術后半胱氨酸水平恢復時，VEGF水平明顯下降［16］。本研究結果還顯示，再狹窄組患者血清VEGF水平顯著高于未再狹窄組，說明血清VEGF水平高低與介入術后血管再狹窄發生有關。對影響下肢ASO患者介入術后再狹窄的相關因素進行logistic單因素分析顯示，UA、FIB、IL-8、IL-18、VEGF水平均為影響術后再狹窄的危險因素；進一步多因素分析顯示，IL-8、IL-18、VEGF水平為術后再狹窄發生的獨立危險因素。本研究結果提示，血清IL-8、IL-18、VEGF水平可作為下肢ASO患者介入術后血管再狹窄的重要指標，并可評估介入術后恢復情況。

綜上所述，下肢ASO患者介入術后血清IL-8、IL-18、VEGF水平均顯著降低，且血管再狹窄患者三者水平均顯著高于未再狹窄患者。檢測三者表達水平對下肢ASO患者介入術后治療效果及再狹窄發生具有重要預測價值，有助于臨床早期治療及預后評估。