新型可降解防移位食管支架實驗研究

顏 波， 狄鎮海， 施瑞華， 冷德嶸， 呂朋華

食管良性狹窄經典治療方法包括內鏡下球囊/探條擴張術、支架植入術等［1-3］。內鏡下球囊/探條擴張術近期效果明確，遠期復發率可高達30%～40%［4］。支架植入術可達到持續擴張、保持食管通暢效果，但傳統金屬支架術后會發生支架內再狹窄、胸痛不適、支架穿孔、支架難以取出、局部異物感及食管破裂大出血等一系列并發癥［5-6］。近20年來生物可降解聚乳酸（polylactide，PLA）支架、鎂合金支架、SX-Ella-BD醫用聚對二氧環己酮［poly（p-dioxanone），PPDO］支架先后應用于臨床，但其并發癥如部分患者植入SX-Ella-BD支架后短期內出現嚴重組織增生反應，甚至支架滑脫或移位等，使進一步廣泛應用受到限制［7-8］。本實驗對比分析PPDO全覆膜帶防移位“倒刺結”分段式食管支架與無“倒刺結”支架植入巴馬豬食管中的降解過程，旨在評估新型防移位設計支架的可行性和安全性。現將結果報道如下。

1 材料與方法

1.1 新型可降解防移位食管支架制作

醫用PPDO雙絲編織制成管狀支架，總體長80 mm，主體直徑28 mm；主體5個節段，每節10 mm，節與節間稀網連接（共6個連接），每個稀網長度5 mm；支架兩端10 mm膨大杯口狀，杯口直徑30 mm；支架外全覆膜左旋多聚乳酸（PLLA），厚度為0.5 mm；支架兩端3、6、9、12點方位各編制一3 mm“倒刺結”結構（圖1）。同時制備同類無“倒刺結”結構支架，作為對照組。兩組支架均由南京微創醫學科技公司提供。

圖1 PPDO全覆膜帶“倒刺結”分段式食管支架

1.2 支架植入

取18只實驗專用純種健康小型巴馬豬（匯智贏華醫療科技上海公司），5～6個月齡，體重（40±2.5）kg，雌雄不限，對照組和實驗組各9只。術前禁食24 h，禁飲6 h。 芬太尼（0.01 mg/kg）和異丙酚（8 mg/kg）經耳緣靜脈注射全身麻醉（根據每枚支架植入過程所用時間及動物個體對麻醉耐受差異酌情追加或減少劑量，但不超過麻醉藥品最大劑量），將豬固定于實驗臺上，Olympus電子胃鏡經口探查食管，記錄食管入口和賁門口位置并推算出食管總長度，評估食管中段位置及預計釋放支架位置；胃鏡下將支架植入器送至預設位置，緩慢釋放帶“倒刺結”/不帶“倒刺結”食管支架，并存圖存檔；通過內置30 mm球囊分別在釋放支架上口中段和下口行擴張成形術，每次球囊擴張時間2 min，支架完全擴張并安全固定于食管中段。

1.3 胃鏡檢查和隨訪

術后實驗豬全部分籠飼養，每天3次按照體重×0.04定時給予專用飼料（南通正大科技飼料公司，飼料pH 7.0，加水比例為1∶6），記錄進食量和體重變化。每周1次胃鏡檢查，直至支架降解滑落。胃鏡下觀察支架移位、支架降解和食管黏膜增生情況。術后1、2周若發現支架擴張不貼壁，用30 mm球囊擴張2 min，使之完全貼壁食管；若實驗豬死亡，即解剖明確死因。

1.4 術后觀察指標

本研究制定了支架移位程度評分標準（表1）、支 架 降 解 評 分 標 準［9］（表2）、食 管黏膜 增 生評 分［9］（表3）標準。

表1 支架移位程度評分標準

表2 支架降解評分標準

表3 食管黏膜增生評分標準

1.5 統計學處理

采用SPSS 23.0軟件進行統計學分析。計量數據以均數±標準差（±s）表示，兩組間分級值比較用LSD-t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

對照組（n=9）、實驗組（n=9）分別植入PPDO全覆膜分段式食管支架、全覆膜帶“倒刺結”分段式食管支架9枚，手術過程均順利，支架釋放至預定部位并順利度過術后24 h。術中無一例死亡，未出現食管破裂出血休克、生命體征異常等并發癥。術后1～3 d實驗豬日進食總量較術前略有下降，3 d后逐漸恢復。實驗期間所有動物無死亡、食欲下降、體重下降和營養不良。術后1周、2周、4周兩組支架移位程度評分比較，差異有統計學意義（P＜0.05）（表4）。術后兩組各時點食管黏膜增生評分（表5）、支架降解評分（表6）比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。兩組支架降解和黏膜增生反應相當（圖2、3）。

表4 兩組術后支架移位程度評分對比 ±s

表4 兩組術后支架移位程度評分對比 ±s

術后 對照組（n=9） 實驗組（n=9） t值 P值1周 0.33±0.50 0.11±0.33 5.776 0.029 2周 0.55±0.52 0.11±0.33 11.180 0.004 3周 1.33±1.22 0.78±0.67 2.208 0.157 4周 2.22±0.44 1.11±0.78 4.878 0.042 5周 1.89±1.27 1.67±0.87 1.896 0.188 6周 2.44±0.88 2.11±0.60 3.108 0.097 7周 3.00±0.71 2.56±0.73 0.713 0.411 8周 3.56±0.88 3.00±1.00 1.000 0.332 9周 4.00±0.00 4.00±0.00 - -

表5 兩組食管黏膜增生評分對比 ±s

表5 兩組食管黏膜增生評分對比 ±s

術后 對照組（n=9） 實驗組（n=9） t值 P值1周 0.44±0.53 0.33±0.50 0.703 0.414 2周 1.44±0.53 1.22±0.44 3.114 0.097 3周 2.44±0.53 2.22±0.44 3.114 0.097 4周 3.44±0.73 3.11±0.60 1.561 0.229 5周 2.11±0.33 2.22±0.44 1.553 0.231 6周 2.11±0.60 2.55±0.73 1.103 0.309 7周 1.33±0.50 1.56±0.52 0.703 0.414 8周 0.33±0.50 0.44±0.53 0.703 0.414 9周 0 0 - -

3 討論

生物可降解支架是食管支架研究熱點［9-14］。其最大優點是植入人體后逐步降解吸收，避免了回收/取出支架帶來食管二次損傷。理論上理想的生物可降解食管支架，必須同時具備優良的徑向支撐力，防止支架移位及組織增生較低。目前用于臨床的商業化生物可降解PLLA食管支架植入體內移位率較高［15］，近年已無相關研究；PPDO支架徑向支撐力所有提高，但移位率也達20%左右，其裸支架有較高的食管黏膜增生反應［16］。支架移位和食管黏膜反應性增生，已成為目前制約可降解食管支架的主要問題。本實驗對比帶“倒刺結”PPDO全覆膜分段支架和無“倒刺結”PPDO全覆膜分段支架結果顯示，實驗組無一例支架移位滑脫發生，尤其是支架植入早期（1～4周內）防移位效果更好，說明該支架徑向支撐力較優異；未發生動物體重減輕、與支架相關梗阻、食管穿孔出血等并發癥。

表6 兩組支架降解評分對比 ±s

表6 兩組支架降解評分對比 ±s

術后 對照組（n=9） 實驗組（n=9） t值 P值1周 0.33±0.50 0.33±0.50 0.000 1.000 2周 0.44±0.52 0.33±0.50 0.703 0.414 3周 0.67±0.50 0.56±0.53 0.703 0.414 4周 1.44±0.73 1.11±0.93 1.043 0.322 5周 1.78±0.67 1.67±1.00 1.651 0.217 6周 2.11±0.60 2.44±0.88 3.108 0.097 7周 2.56±0.73 3.00±0.71 0.713 0.411 8周 3.56±0.88 3.00±1.00 1.000 0.332 9周 3.89±0.33 3.78±0.44 1.553 0.231 10周 4.00±0.00 4.00±0.00 — —

本實驗支架的“倒刺結”和全覆膜設計新穎，防移位、防黏膜增生效果令人滿意。在支架兩端3、6、9、12點方位各編制一3 mm“倒刺結”結構，主要考慮是顯著提高支架兩端固定作用。狄鎮海等［17］在兔實驗研究中發現，食管支架植入后黏膜增生主要發生于支架兩端并凸向支架內。Cwikiel等最早在豬實驗研究中發現食道黏膜增生多發生在支架兩端，原因可能與支架剪切力有關［18］。本實驗觀察到實驗組支架兩端增生較對照組輕，主要是因為“倒刺結”結構避免了食管兩端支架與食管壁接觸面積，同時由于其部分嵌入食管黏膜內，防移位作用明顯好于對照組。Na等［19］設計第一代自膨式食管金屬支架時支架中段編制2枚倒刺，應用于11例食管狹窄患者后有4例出現明顯疼痛反應，1例出現食管瘺。本研究支架“倒刺結”材料為可降解材料，實驗中未發生食管瘺等。本研究采用的外覆可降解膜結構對支架降解也有影響。曹洋等［20］對比無覆膜和全覆膜可降解食管支架降解，發現全覆膜支架植入組降解時間、組織增生反應均較無覆膜支架組延長，尤其是植入早期（1～3周）食管黏膜組織反應性評分（TRS）低于無覆膜支架組。本實驗中全覆膜可降解支架降解時間和降解評分與曹洋等［20］報道相符。Shang等［21］報 道可降解食管支架外覆膜由厚度0.4～1.2 mm聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）線狀編制，其降解時間為6～8周。本實驗外覆膜支架總降解時間與之相近。外覆膜降解并不影響支架本身降解性能。

圖2 對照組胃鏡下各時點支架降解和黏膜增生情況影像

圖3 實驗組胃鏡下各時點支架降解和黏膜增生情況影像

本實驗在支架植入過程和術后2周內應用球囊輔助擴張，術后早期（1～4周）防移位效果尚可。眾所周知可降解食管支架釋放后及時擴張性能差，因為可降解高分子材料記憶性能遠不如金屬材料。Canena等［22］研究發現可降解食管支架釋放后即刻食管球囊擴張，有助于食管支架在位固定。Walter等［3］研究發現可降解食管支架擴張需在2周內密切隨訪，以達到目標直徑＞16 mm。本研究實驗組所有可降解食管支架，在術中和2周內球囊擴張隨訪中均未觀察到出血、穿孔及瘺管形成等嚴重并發癥；2周內隨訪期實驗組、對照組分別有2頭、3頭豬接受有效擴張，差異無統計學意義，且并未影響“倒刺結”結構支架2周內成形和貼壁。本研究實驗組支架總體防移位效果產生于支架降解前期，如術后1周、4周，說明支架防移位“倒刺結”結構設計對支架早期固定有一定作用。本實驗同時也發現，支架不貼壁位置于“倒刺結”位置并無相關性。

食管支架移位是食管支架植入術后較為常見并發癥，發生率可達4%～36%［23-24］。支架移位不僅不能起到支撐狹窄作用，嚴重時還可能并發出血、消化道穿孔、胃腸道梗阻、食管氣管瘺等。目前對食管支架防移位策略的研究不多。部分學者研究發現，采用部分覆膜支架可降低移位率，支架兩端膨大的未覆膜部分在消化道管腔中有著較大附著力和摩擦力，不易發生移位和脫落，但會增加支架兩端口組織增生［25］。曾憲強等［26］研究發現不同支架編制法對支架移位也有影響，如Z型為1/46，編織型為2/58，針織型為1/49，但具體何種編制方法較好尚待進一步研究。全覆膜自膨式金屬支架Alimaxx-E在前些年研究較熱，其主要有特殊的傳送系統，外表面有20個抗移位支桿穩定錨定于食管壁內，但防移位效果并不佳［27］。有研究設計鎳鈦雙層支架（聚氨酯內層，覆膜鎳鈦絲管外層），大杯口設計直徑可達26 mm，隨著時間推移支架網格結構慢慢嵌入食管壁內，可很大程度降低移位率［27］。劉巧影等［28］采用金屬夾鉗夾固定食管支架，結果表明2枚金屬夾固定支架2周內不易移位，隨后支架擴張貼壁固定，金屬夾自動脫落，但其療效還需大規模隨機對照研究驗證。

總之，本實驗結果顯示帶“倒刺結”結構PPDO全覆膜分段式食管支架植入安全，未發生嚴重并發癥。早期（1～4周內）防移位效果好，不影響支架降解，不增加食管黏膜增生。有“倒刺結”結構支架和2周擴張策略為預防可降解食管支架移位帶來一嶄新思路，臨床應用前景廣闊。