基于文獻計量學(xué)和可視化技術(shù)分析彌漫性內(nèi)生型橋腦膠質(zhì)瘤的全球研究現(xiàn)狀及趨勢

文朋，程登貴，羅雪，鐘軍，蔣其俊

1首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 100053

2遵義醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院/遵義市第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科，貴州 遵義 563000

彌漫性內(nèi)生型橋腦膠質(zhì)瘤（diffuse intrinsic pontine glioma，DIPG）是一種惡性腫瘤，常彌漫性生長在兒童橋腦等部位，很少發(fā)生在成年人。DIPG患兒中約80%發(fā)生在腦干，是兒科惡性腫瘤中最具破壞力的疾病之一。雖然很多臨床試驗研究了多種治療方法，但患兒的預(yù)后仍然不好，幾乎所有患兒均會在最初確診后的6個月～2年內(nèi)死于該疾病。在這種嚴(yán)峻的背景下，越來越多的研究人員開始質(zhì)疑之前的研究結(jié)果，以前學(xué)者認(rèn)為兒童高級別膠質(zhì)瘤類似于成年人高級別膠質(zhì)瘤，因此兩者臨床處理方式也類似。然而，近來研究人員發(fā)現(xiàn)不能單純從成年人的高級別膠質(zhì)瘤生物學(xué)特性來推測DIPG特性。因此，需要收集更多的兒童DIPG組織標(biāo)本，來更好地了解該腫瘤獨特的生物學(xué)特性，以期為臨床治療提供一些新方向。文獻計量分析可以提供基于文獻數(shù)據(jù)庫和文獻計量特征的信息，定性、定量地評估研究活動的變化趨勢，從而展示全球的研究現(xiàn)狀，預(yù)測未來的發(fā)展趨勢。可視化技術(shù)能展示研究領(lǐng)域某些具體信息及熱點，上述技術(shù)已廣泛用于指導(dǎo)臨床實踐。然而，目前未發(fā)現(xiàn)關(guān)于DIPG研究的文獻計量分析相關(guān)報道。因此，本研究旨在通過文獻計量分析及可視化技術(shù)分析DIPG全球研究現(xiàn)狀，以期了解其研究趨勢及相關(guān)研究熱點，指導(dǎo)臨床及科研，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

在Web of Science（WOS）核心合集數(shù)據(jù)庫中檢索文獻，并選擇Science Citation Index Expanded（SCI-EXPANDED）以保證所檢索文獻的準(zhǔn)確性，檢索時間為2001年1月1日至2021年4月10日。主題詞檢索為“diffuse intrinsic pontine glioma”“diffuse brainstem glioma”“midline glioma”“DIPG brain tumors”“DIPG brain tumor”。納入標(biāo)準(zhǔn)：文獻類型為“article”。排除標(biāo)準(zhǔn)：文獻類型為“news item”and“review”“meeting abstract”“l(fā)etter”and“early acess”“retraction”“review”“proceedings papper”“book chapter”。

1.2 數(shù)據(jù)提取

由2名研究者按照制訂的文獻納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻，若存在分歧由第3名研究者加入討論達成共識解決。提取相關(guān)數(shù)據(jù)，主要包括標(biāo)題、出版年月、作者、國家、出版期刊名稱、關(guān)鍵詞和摘要及引用的參考文獻。

1.3 文獻計量學(xué)分析

本文利用 Co-Occurrence 9.9（COOC9.9）軟件進行同義詞合并，頻次統(tǒng)計，對作者機構(gòu)、期刊等進行文獻計量學(xué)分析。

1.4 可視化分析

運用VOS viewer（1.6.16）軟件（https://www.vosviewer.com/down-load.）對相關(guān)文獻（國家、機構(gòu)、期刊）進行耦合分析、關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析等直觀化展示。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

按照檢索策略共獲得相關(guān)文獻817篇，來自63個國家/地區(qū)，242份期刊，1319個機構(gòu)，5557名作者參與了相關(guān)文獻的出版。

2.2 全球關(guān)于DIPG的研究現(xiàn)狀

2.2.1 全球每年DIPG相關(guān)發(fā)文量 隨著時間推移，發(fā)表文章量逐年增加，近年發(fā)表量依次為2016年44篇，2017年71篇，2018年91篇，2019年97篇，2020年138篇，2017年1—4月31篇。（圖1）

圖1 2001年1月至2021年4月全球每年DIPG相關(guān)發(fā)文量

2.2.2 與國家/地區(qū)相關(guān)的DIPG發(fā)文量及被引頻次 近年來，全球出版DIPG相關(guān)文獻最多的前五個國家依次是美國、德國、英國、法國、加拿大，中國排在第六位。被引頻次最高的前五個國家/地區(qū)分別為美國、英國、法國、加拿大、德國，中國排在第十位。（表1）

表1 與國家/地區(qū)相關(guān)的DIPG發(fā)文量及被引頻次

2.2.3 與作者相關(guān)的DIPG發(fā)表量及被引頻次DIPG相關(guān)文獻發(fā)表量前十位的作者分別是Broniscer A（35篇，被引2664次）、Grill J（32篇，被引 1892次）、Bouffet E（29篇，被引 1795次）、Hawkins C（28篇，被引2137次）、Nazarian （J28篇，被引1194次）、Jones C（27篇，被引2679次）、Fouladi M（27篇，被引998次）、Monje M（25篇，被引1924次）、van Vuurden DG（25篇，被引779次），Bartels U（24篇，被引1501次）。

2.2.4 與期刊相關(guān)的DIPG發(fā)表量及被引頻次 近年來全球出版DIPG相關(guān)文獻最多的前五名期刊依次是 Journal of Neuro-Oncology、Neuro-Oncology、Childs Nervous System、Pediatric Blood & Cancer、Journal of Neurosurgery-Pediatrics。被引頻次前五名的期刊分別是Neuro-Oncology、Nature Ge-netics、Journal of Clinical Oncology、Journal of Neuro-Oncology、Journal of Neurosurgery。（表2）

表2 與期刊相關(guān)的DIPG發(fā)表量及被引頻次

2.2.5 與機構(gòu)相關(guān)的DIPG發(fā)表量及被引頻次 全球發(fā)表DIPG相關(guān)文章量排名前五位的機構(gòu)分別為美國圣猶達兒童研究醫(yī)院、加拿大多倫多大學(xué)病童醫(yī)院、美國紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心、加州大學(xué)舊金山分校、美國斯坦福大學(xué)。被引頻次排名前五位的機構(gòu)分別為美國圣猶達兒童研究醫(yī)院、英國癌癥研究學(xué)院、加拿大多倫多大學(xué)病童醫(yī)院、美國斯坦福大學(xué)、加拿大多倫多大學(xué)。（表3）

表3 與機構(gòu)相關(guān)的DIPG發(fā)表量及被引頻次

2.2.6 中國DIPG主要研究機構(gòu)及相關(guān)作者 中國發(fā)表DIPG相關(guān)文章的前十位機構(gòu)的發(fā)文量分別為：首都醫(yī)科大學(xué)附屬天壇醫(yī)院（28篇）、四川大學(xué)附屬華西醫(yī)院（14篇）、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院（13篇）、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院（5篇）、中國科學(xué)院大學(xué)（5篇）、中國醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（5篇）、中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院（5篇）、清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院（4篇）、中山大學(xué)第五附屬醫(yī)院（4篇）、中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院（4篇）。中國研究者為第一作者發(fā)表文獻，被引頻次排在前五位的作者情況見表4。

表4 中國作者發(fā)表被引用次數(shù)最高的文獻及期刊

2.2.7 主要研究領(lǐng)域 關(guān)于DIPG的研究領(lǐng)域發(fā)表文章數(shù)量排名前五位分別為腫瘤學(xué)（353篇），神經(jīng)科學(xué)與神經(jīng)病學(xué)（245篇），外科手術(shù)（150篇），兒科學(xué)（122篇），放射學(xué)、核醫(yī)學(xué)與醫(yī)學(xué)影像（53篇）。

2.3 文獻耦合分析

2.3.1 國家/地區(qū)的文獻耦合 納入標(biāo)準(zhǔn)：國家/地區(qū)最少出版5篇相關(guān)文獻，該國家出版的相關(guān)文獻至少被引用了20次。排除標(biāo)準(zhǔn)：文獻中的共同作者超過20位。最終納入22個國家/地區(qū)，其中總聯(lián)系強度最高的前五位國家分別是美國（288 660）、加拿大（88 024）、英國（81 570）、法國（77 953）、德國（72 769）。強度聯(lián)系最強的是美國與加拿大（36 357），其次為美國與英國（31 618）、美國與德國（30 500）、美國與法國（29 916）、美國與中國（29 379）。

2.3.2 機構(gòu)的文獻耦合 納入標(biāo)準(zhǔn)：國家/地區(qū)最少出版10篇相關(guān)文獻，該國家出版的相關(guān)文獻至少被引用了20次。排除標(biāo)準(zhǔn)：文獻中的共同作者超過20位。1319個機構(gòu)中納入55個，其中總聯(lián)系強度最強的前五位機構(gòu)依次為：美國圣猶達兒童研究醫(yī)院（68 701）、杜克大學(xué)（64 722）、美國斯坦福大學(xué)（60 640）、加拿大多倫多大學(xué)病童醫(yī)院（55 172）、美國西北大學(xué)（50 742）。其中，聯(lián)系強度最強的是美國圣猶達兒童研究醫(yī)院與杜克大學(xué)（3556），其次為杜克大學(xué)與美國斯坦福大學(xué)（3130）、加拿大多倫多大學(xué)病童醫(yī)院與美國圣猶達兒童研究醫(yī)院（3003）、美國圣猶達兒童研究醫(yī)院與美國斯坦福大學(xué)（2936）、杜克大學(xué)和美國西北大學(xué)（2910）。

2.4 共現(xiàn)分析

運用VOSviewer軟件的關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析，通過研究高頻關(guān)鍵詞對DIPG的研究熱點進行直觀化展示，在DIPG的相關(guān)文獻中以共同出現(xiàn)次數(shù)為5次以上為納入標(biāo)準(zhǔn)，最終在1377個關(guān)鍵詞中納入97個關(guān)鍵詞進入分析，圖中球體越大說明出現(xiàn)頻次越高。在收集的文獻中，出現(xiàn)頻次最多的前五個關(guān)鍵詞依次是彌漫性內(nèi)生型橋腦膠質(zhì)瘤（DIPG，250次）、膠質(zhì)瘤（glioma，114次）、腦干膠質(zhì)瘤（brain stem glioma，60次）、兒童（child，53次）、腦干（brain stem，50次）。圖2展示了不同的研究方向：紅色是DIPG相關(guān)研究，綠色是膠質(zhì)瘤相關(guān)研究，藍(lán)色是兒童相關(guān)研究，紫色是對流增強輸送法相關(guān)研究。DIPG相關(guān)研究中出現(xiàn)頻次最多的前五位關(guān)鍵詞依次是彌漫性內(nèi)生型橋腦膠質(zhì)瘤（DIPG，250次）、腦部腫瘤（brain tumors，54次）、兒科學(xué)（paediatric，47次）、組蛋白 3第 27位賴氨酸（h3k27m，29次）、活檢（biopsy，20次）。膠質(zhì)瘤的相關(guān)研究中出現(xiàn)頻次最多的前五位關(guān)鍵詞依次是膠質(zhì)瘤（glioma，114次）、腦干（brain stem，50次）、核磁共振成像（MRI，34次）、組蛋白3第27位賴氨酸（h3k27m，29次）、預(yù)測（prediction，24次）。兒童相關(guān)的研究頻次最多的前五位關(guān)鍵詞依次是兒童（child，53次）、腦干膠質(zhì)瘤（brainstem glioma，60次）、放療（radiation therapy，51次）、化放療（chemoradiotherapy，29次）、替莫唑胺（temozolomide，24次）。對流增強輸送法相關(guān)研究中出現(xiàn)頻次最多的前五位關(guān)鍵詞依次是對流增強輸送法（convection enhanced delivery，30次）、腫瘤學(xué)（oncology，23次）、腦干腫瘤（brainstem tumor，19次）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，19次）、星形細(xì)胞瘤（astrocytoma，16次）。（圖2）

圖2 關(guān)鍵詞的文獻耦合

2.5 DIPG研究的發(fā)展趨勢分析

通過VOSviewer軟件的發(fā)展趨勢分析功能，文章整理了2016—2020年的熱點研究方向，并歸納出該時間段出現(xiàn)頻率較高的關(guān)鍵詞（圖3）。圖中右下角有一顏色從深到淺排列的刻度線，圓圈的顏色越接近深色說明關(guān)鍵詞出現(xiàn)在研究早期，越接近淺色則說明越接近當(dāng)前的研究熱點。兒童范圍內(nèi)的球體基本是藍(lán)色；膠質(zhì)瘤及增強對流輸送范圍內(nèi)的球體大多是綠色，含有少量黃色球體；而彌漫性內(nèi)生型橋腦膠質(zhì)瘤（DIPG）范圍內(nèi)的球體則包含了綠色和較多黃色球體。黃色球體包含了：組蛋白3第27位賴氨酸（h3k27m）、組蛋白3第27位賴氨酸突變體（h3k27 mutant）、表觀遺傳學(xué)（epigenetics）、組蛋白（histone）及中線膠質(zhì)瘤（midline glioma）等。

圖3 關(guān)鍵詞的文獻耦合

3 討論

3.1 發(fā)文總概況

通過分析發(fā)現(xiàn)，自2001年以來，全球每年對DIPG出版物數(shù)量都在增加。納入的DIPG研究類型的文章共817篇，其中美國發(fā)表文章數(shù)量最多共447篇，占據(jù)所有文獻的一半以上，從這方面看對DIPG研究貢獻最大，其次是德國、英國、法國及加拿大，亞洲國家只有中國（第六位）和日本（第九位）文獻發(fā)表量進入前十，大部分研究仍是集中北美及歐洲等發(fā)達國家。預(yù)測未來3年DIPG相關(guān)研究文獻發(fā)表會逐步增加，主要仍集中在北美等發(fā)達國家，中國和日本在世界文獻的出版總量中，貢獻可能會較前增大。

3.2 研究機構(gòu)對比

在所有國家中，關(guān)于DIPG研究較權(quán)威的機構(gòu)集中在美國。全球發(fā)表相關(guān)文章數(shù)量進入前十位的機構(gòu)中，有7個位于美國，2個位于加拿大，1個位于英國。其中美國圣猶達兒童研究醫(yī)院高居榜首，且其文獻總的被引用頻次最多，可能是因為其是世界兒童DIPG研究的中心。加拿大多倫多大學(xué)病童醫(yī)院緊隨其后，也是研究DIPG的權(quán)威機構(gòu)。值得一提的是英國的癌癥研究學(xué)院雖然發(fā)文量排在第十位，但被引用數(shù)量卻高居第二位，提示該機構(gòu)發(fā)表的文章質(zhì)量相對較高，具有較強的可信度。此外，中國目前也有一些致力于研究DIPG的機構(gòu)，其中首都醫(yī)科大學(xué)附屬天壇醫(yī)院相關(guān)研究文章最多，其次是四川大學(xué)華西醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院等。中國雖有獨立研究開展，但不少研究是與國外合作進行。上述分析提示中國相關(guān)研究機構(gòu)，尤其是大型醫(yī)學(xué)中心也應(yīng)致力于DIPG研究，并且積極尋求與國外機構(gòu)合作。中國與美國及加拿大等全球DIPG研究中心合作可能是一個較好的選擇，有助于在將來取得更大進步。

3.3 作者及期刊

在所有發(fā)表的DIPG相關(guān)研究文獻中，作者Broniscer A發(fā)文量最大，同時其發(fā)表的文章被引用頻率最高（35篇，被引2664次），其次是作者Grill J（32篇，被引1892次）和作者Bouffet E（29篇，被引1795次）。本研究發(fā)現(xiàn)，作者Jones C發(fā)文量雖然不是最多，但其文章被引率甚至超過Broniscer A，目前為全球最高。上述分析表明相關(guān)領(lǐng)域的權(quán)威專家仍是國外學(xué)者，對于DIPG研究可多參考他們的文獻。中國在該領(lǐng)域所發(fā)表比較有影響力的文獻作者主要來自首都醫(yī)科大學(xué)、上海交通大學(xué)、中國醫(yī)科大學(xué)及清華大學(xué)等，部分機構(gòu)之間存在合作。在對全球的期刊分析中發(fā)現(xiàn)，DIPG相關(guān)文獻發(fā)表量最多的是Journal of Neuro-Oncology，總被引頻次位居第四位，表明該期刊可能為相關(guān)領(lǐng)域全球投稿的熱門期刊。發(fā)文量排在第二位的期刊是Neuro-Oncology，該期刊的總被引頻次最高，表明其在DIPG相關(guān)研究領(lǐng)域影響力可能最強。

3.4 關(guān)于DIPG的文獻合作情況

通過耦合分析可以清楚地看到美國與各個國家?guī)缀蹙泻献鳎渎?lián)系強度系數(shù)高居榜首，聯(lián)系強度系數(shù)居前五位的其他國家分別是加拿大、英國、法國及德國。相關(guān)研究領(lǐng)域，上述國家均與美國有較強合作聯(lián)系。東亞國家中，中國與其他國家的關(guān)聯(lián)強度系數(shù)居第六位，日本居第九位。東亞國家DIPG研究仍相對薄弱，需要在同世界其他國家合作中（尤其是北美及歐洲等西方國家）進一步提高研究質(zhì)量。

文獻耦合分析提示與全球相關(guān)研究單位關(guān)聯(lián)最強的前五個研究機構(gòu)中，4個位于美國，另1個位于加拿大。從高到低分別是美國圣猶達兒童研究醫(yī)院、美國杜克大學(xué)、美國斯坦福大學(xué)、加拿大多倫多大學(xué)病童醫(yī)院、美國西北大學(xué)，該結(jié)果提示上述機構(gòu)相關(guān)研究成果值得多關(guān)注。

3.5 DIPG研究熱點及演變趨勢

DIPG是兒童腦干腫瘤中的一個很棘手的疾病，較差的預(yù)后促使學(xué)者不斷進行研究以期未來讓該病患兒能更大獲益。通過可視化地圖能較好地了解到相關(guān)研究熱點及趨勢，既往的熱點研究主要集中在動物模型及一系列臨床研究，其中動模型主要是用成年人高級別膠質(zhì)瘤模擬DIPG，來研究其生物學(xué)行為及相關(guān)藥物治療效應(yīng)。臨床研究主要集中在如何診斷、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點及放化療治療方面。除上述研究外，逐漸交叉到獲取腫瘤標(biāo)本進行研究，包括獲取死后尸體標(biāo)本及穿刺活檢獲取標(biāo)本。當(dāng)前DIPG研究熱點集中在對真實腫瘤組織進行表觀遺傳學(xué)研究，主要熱詞是h3k27m突變，與此相關(guān)的一系列DIPG生物學(xué)特性及相關(guān)生長通路。治療靶點是目前研究的重要方向，主要包括了3個方面比較有前景的治療：靶向治療、表觀遺傳學(xué)治療及嵌合抗基因受體T細(xì)胞治療（chimeric antigen receptor T-cell therapy，CAR-T）。其中靶向治療主要靶點有擴增基因血小板衍生生長因子受體α（platelet-derived growth factor receptor alpha，PDGFRA）、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、多聚ADP核糖聚合酶1（poly ADP ribose polymerase 1，PARP1）、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/1（cyclin-dependent kinase 4/1，CDK4/1）及 WEE1激活酶（抵抗膠質(zhì)母細(xì)胞瘤G期有絲分裂的守護者）等。但目前針對上述靶點的藥物臨床療效仍有待進一步提高，尤其是提高藥物有效轉(zhuǎn)運到病灶。表觀遺傳學(xué)治療目前主要通過征集h3k27me3和抑制增強的h3k27ac發(fā)揮抗DIPG特性。此外表觀遺傳學(xué)方面還有幾個重要的抑制機制：抑制zeste基因同源物增強子2（enhancer of zeste homolog 2，EZH2）、溴 區(qū) 結(jié) 構(gòu) 域 蛋 白（bromodomain proteins 4，BRD4）及CDK7可抑制腫瘤細(xì)胞增殖。相關(guān)研究提示，CAR-T免疫治療對DIPG等腫瘤具有較好的潛在療效。然而，存在一個重要問題，即可能帶來致死性腦積水的風(fēng)險，因此，如何避免上述問題是目前需要注意的重點之一。總之上述研究相互交叉，互為基礎(chǔ)，目前新出現(xiàn)的研究熱點非常具有潛力，將來仍需廣泛深入探索。

3.6 不足及展望

本文通過相關(guān)文獻計量學(xué)方法分析了全球?qū)IPG研究的趨勢，運用可視化技術(shù)對查閱的文獻進行耦合及共現(xiàn)分析，較直觀科學(xué)的呈現(xiàn)了相關(guān)研究熱點。相信在不久的未來上述熱點會受到越來越多的科學(xué)家關(guān)注，相關(guān)研究會出現(xiàn)新突破，從而為DIPG患者帶來更多希望。然而本文也存在一定的不足，首先是納入的文獻主要為英文研究，沒有包括中文或其他外文文獻等；其次本文的文獻主要來源于WOS核心合集數(shù)據(jù)庫，未綜合其他數(shù)據(jù)庫。故本文的研究結(jié)果可能存在一定局限和偏倚性，將來可比較分析其他數(shù)據(jù)庫及更多國家的文獻以減少偏倚。