復發難治性多發性骨髓瘤的免疫治療

李慧茹，馬紅梅，楊麗萍

1承德醫學院研究生學院，河北 承德 067000

2滄州市人民醫院血液科，河北 滄州 061000

3粵北人民醫院血液內科，廣東 韶關 512000

多發性骨髓瘤（mutiple myeloma，MM）是一種B細胞惡性腫瘤，由異常漿細胞聚集引起的貧血、骨痛、腎功能不全、高鈣血癥等。中國MM發病率約為6.88/10萬，是常見的血液系統惡性腫瘤。MM多次復發不可治愈，終將演變成復發難治性多發性骨髓瘤（relapsed and refractory multiple myeloma，RRMM），主要原因：①隨著意義不明的單克隆免疫球蛋白血癥、冒煙型骨髓瘤、活動性骨髓瘤及RRMM的進展，越來越多的細胞遺傳學異常，克隆演變、亞克隆的異質性可能導致疾病復發進展；②骨髓瘤干細胞雖然數量很少，但具有自我更新、無限增值、多向分化的能力；③MM細胞與骨髓間充質干細胞的相互作用，使骨髓微環境中細胞因子、趨化因子和可溶性因子如白細胞介素（interleukin，IL）-6、胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）升高。IL-6可激活促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、Janus激酶2（Janus kinase 2，JAK2）/信號轉導及轉錄激活因子3（signal transduction and activator of transcription 3，STAT3）和磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）通路，不僅使腫瘤生長，還會導致其產生耐藥性。本綜述主要從免疫調節劑、單克隆抗體、免疫檢查點抑制劑、嵌合抗原受體T細胞免疫療法等方面闡述RRMM的免疫治療進展。

1 免疫調節劑（immunomodulator，IMiD）

20世紀50年代，沙利度胺作為鎮靜催眠藥用于治療孕期的惡心嘔吐，但因導致胎兒海豹肢等畸形而退市。1999年Singhal等首先基于其抗血管生成作用進行的臨床試驗中觀察了沙利度胺單藥治療84例RRMM患者的臨床療效，結果顯示，10%的患者達到完全緩解（complete response，CR）或者接近CR，從此進入沙利度胺治療RRMM的時代。……