腫瘤細胞固有程序性死亡受體 1及其生物學功能研究進展△

冷光現，張有成

蘭州大學第二醫院普外科，蘭州 730030

程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）是CD28超家族成員之一，1992年由Ishida等成功克隆，包括免疫球蛋白樣結合結構域、跨膜結構域和位于細胞質尾部的結構域，其中尾部結構域包括一個免疫受體酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif，ITIM）和一個免疫受體酪氨酸轉換基序（immunoreceptor tyrosine-based swith motif，ITSM）。PD-1不僅在CD8和CD4細胞中表達，還在調節性T細胞、B淋巴細胞、腫瘤相關巨噬細胞、自然殺傷細胞及樹突狀細胞等免疫細胞中表達。程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）和PD-L2是PD-1的天然配體，可表達于多種細胞中，包括腫瘤細胞和暴露于γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）等細胞因子后的免疫細胞；而PD-L2主要在正常組織的樹突狀細胞中表達。PD-1是一種抑制性受體，與PD-L1或PD-L2結合后，其酪氨酸殘基處會發生磷酸化，與蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2作用并產生抑制信號，抑制T細胞的活化、增殖及對腫瘤細胞的殺傷活性。在腫瘤微環境中，當PD-1與表達PD-L1的腫瘤細胞接觸時，免疫細胞的PD-1信號被激活，導致腫瘤細胞發生免疫逃逸從而在外周免疫耐受中發揮關鍵作用。既往采用抗PD-1/PD-L1通路的免疫檢查點抑制劑治療惡性腫瘤的效果顯著。抗PD-1和抗PD-L1的單克隆抗體可以通過與PD-1或PD-L1競爭性結合，緩解T細胞的免疫抑制狀態。抗PD-1單抗如納武單抗、帕博利珠單抗，抗PD-L1單抗如阿特珠單抗、度伐利尤單抗、阿維單抗，均已被美國食品藥品管理局（FDA）批準作為多種惡性腫瘤的臨床用藥。此外，另一款抗PD-1單抗——特瑞普利單抗，于2018年在中國獲得了全球首個有條件批準，用于既往全身治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤的治療。……