單純乳頭狀甲狀腺癌與合并橋本甲狀腺炎的乳頭狀甲狀腺癌的臨床特點及分析△

祖瓦麗亞古麗·艾合買提，張潔

新疆維吾爾自治區人民醫院內分泌科，烏魯 木齊 830001

甲狀腺癌是內分泌系統中最常見的惡性腫瘤之一，占全身惡性腫瘤的1%。甲狀腺癌的主要組織學類型有分化型甲狀腺癌、未分化型甲狀腺癌及髓樣癌。分化型甲狀腺癌包括乳頭狀甲狀腺癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）、濾泡狀甲狀腺癌。分化型甲狀腺癌的初始治療通常是手術（即甲狀腺側葉切除術或甲狀腺全切除術）、放射碘治療，以及終生促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）抑制治療。研究顯示，PTC患者中常?？梢园l現慢性淋巴細胞浸潤，這提示自身免疫因素可能參與腫瘤的發展過程。橋本甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）是最常見的自身免疫性甲狀腺疾病，也是最常見的引起甲狀腺功能減退的原因，好發于青年女性，甲狀腺功能多處于正常狀態，少數情況下可發生功能異常，其中以甲狀腺功能減退最常見。臨床上HT患者甲狀腺功能正常時通常沒有任何癥狀，體征主要是甲狀腺腫大，超聲顯示腺體實質回聲減低，不均勻呈網格樣改變，實驗室檢查表現為甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TGAb）均為陽性且水平顯著升高。HT的病理特點是彌漫性淋巴細胞浸潤、纖維化以及甲狀腺實質萎縮。目前HT與PTC兩者間是否存在聯系，受到眾多研究者的關注。研究發現，PTC與HT間存在一些共同的分子通路改變，如磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）、CD98、p63等，因此有研究者認為PTC與HT存在聯系。本研究通過比較PTC合并HT與未合并HT患者臨床特征的差異，分析HT合并PTC的臨床特點，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年1月至2019年7月于新疆維吾爾自治區人民醫院進行手術后病理明確診斷為PTC的鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog，BRAF）基因陽性患者的病歷資料。納入標準：①年齡≥18歲，初次行甲狀腺切除術；②進行全甲狀腺切除或單側切除；③術后均給予左甲狀腺素鈉片口服；④術后病理證實為PTC；⑤臨床資料完整。排除標準：①病理結果證實為除PTC之外的甲狀腺惡性腫瘤以及合并其他頸部惡性腫瘤；②術前使用影響甲狀腺功能檢測及甲狀腺功能的藥物（胺碘酮、雌激素、糖皮質激素、非甾體抗炎藥、呋塞米、抗腫瘤藥物等）；③合并術后并發癥如感染、乳糜等；④既往合并甲狀腺功能亢進；⑤隨訪失訪。根據納入、排除標準，共納入149例PTC患者，按是否合并HT分為PTC組（n=120）與HT-PTC組（n=29）。HT診斷標準：高水平 TPOAb（＞35 U/ml）或 TgAb（＞116 U/ml）；伴或不伴甲狀腺彌漫性腫大；伴或不伴臨床和生化甲狀腺功能減退；TSH抑制治療達標（根據2015年美國甲狀腺協會成人甲狀腺結節與分化型甲狀腺癌診治指南，復發危險分層為高風險患者，指南建議TSH抑制水平＜0.1 mU/L；中風險患者，建議TSH控制在0.1～0.5 mU/L；低風險患者，建議TSH控制在0.6～2.0 mU/L）。本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標

①收集患者術前年齡、性別。②術前TSH水平、甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）發生率、術后左旋甲狀腺激素劑量、術后TSH抑制治療達標情況。③術后組織病理報告，整理數據并進行數據分析。

1.3 統計學方法

2 結果

兩組患者年齡、PTMC發生率、術前TSH水平、左旋甲狀腺激素劑量比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；HT-PTC組女性患者比例高于PTC組，TSH抑制治療達標率高于PTC組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者臨床特征的比較

3 討論

目前臨床上對于HT合并PTC的發病機制還沒有明確的說明，有文獻指出與PTC合并其他甲狀腺良性腫瘤的共檢率相比，PTC合并HT的共檢率更高（10%～58%）。有學者認為，HT淋巴細胞浸潤常與PTC相關，并可能是發展這種類型腫瘤的危險因素。但Zeng等研究發現HT與BRAF（V600E）突變、甲狀腺外侵犯和淋巴結轉移呈負相關，認為HT是PTC的潛在保護因素。故目前尚無統一說法。

邢寶迪等、Lee等研究發現HT合并PTC這一疾病類型更多見于女性患者，本研究中PTC合并HT患者中女性比PTC組更多見，與上述文獻報道基本一致，因此，對于青中年女性患者，若發生HT，在臨床上應該引起重視，進行密切隨訪，如果期間出現可疑結節，應該盡早明確結節性質，必要時行甲狀腺穿刺活檢術協助診斷，爭取早期發現并及時給予合理的治療。

于璐等指出PTC組較PTC合并HT組患者年齡小，而本研究中PTC組與HT-PTC組患者高發年齡類似，差異無統計學意義，這一結果與王爾黎研究成果相同。

TSH是一種由腺垂體分泌的促甲狀腺生長因子，具有促進甲狀腺濾泡上皮細胞增生、甲狀腺激素合成及釋放的作用。資料顯示，長期TSH分泌增多，刺激甲狀腺細胞生長，使腫瘤發生的危險性增加。TSH抑制療法是PTC患者術后內分泌治療方法，應用外源性甲狀腺激素將TSH抑制在正常低限或低限以下，不但可以補充PTC患者所缺乏的甲狀腺激素，還能抑制甲狀腺癌細胞生長。國外Diessl等研究后表示晚期分化型甲狀腺癌患者未抑制的TSH水平，即＞0.1 mU/L，與預后差相關?；颊咝g后如果不抑制其TSH水平，容易導致分化型甲狀腺癌復發。同樣楊林和趙建國研究發現分化型甲狀腺癌患者術后TSH抑制治療可提升患者的生活質量。本研究中PTC組患者TSH抑制治療達標率低于HT-PTC組，差異有統計學意義，可以認為HT合并PTC患者術后TSH抑制治療達標率較單純PTC患者高。

PTMC是PTC的特殊亞型，世界衛生組織（WHO）中PTMC的定義是腫瘤直徑小于1 cm的PTC。作為PTC的特殊亞型，PTMC的總體預后良好，但仍有部分患者顯示出侵襲性的臨床特點，如有淋巴結轉移、術后復發等。本研究中比較兩組患者PTMC的發生率，兩組間無差異，與陳誠等研究結果相同。

一項研究顯示，在結節性甲狀腺疾病患者中，血清TSH濃度與腫瘤發生風險呈正比，血清TSH大于1.64 mU/L的患者腫瘤發生風險明顯增加。也有學者認為，PTC與HT共同發生也可能與TSH升高對甲狀腺的慢性刺激有關，這可能會促進甲狀腺腫瘤的生長。本研究中兩組之間術前TSH水平差異無統計學意義。

PTC患者術后口服規定劑量的甲狀腺激素，將TSH水平降至較低的水平，降低TSH對腫瘤細胞的刺激，可達到降低腫瘤復發率與病死率的目的。本研究比較兩組患者術后左旋甲狀腺激素劑量，結果提示兩組無差異，故不能認為PTC合并HT組需要的甲狀腺激素劑量比單純PTC需要的甲狀腺激素劑量多。

綜上所述，PTC無論有無合并HT常見于中年，而PTC合并HT這一疾病類型更多見于女性患者，故臨床上中年女性發生HT時警惕PTC的發生。鑒于本研究病例數量有限，且觀察時間較短，后期仍需大樣本、長期的隨訪觀察，以更好地為PTC合并HT患者的個體化治療提供依據。