我國藥品檢查過程中上市后變更風險的研究與控制

吳凡，廖輝軍，梅蕾蕾，萬欣，杜傳龍，任峰

1.江西省藥品檢查員中心，江西 南昌 330029；2.南昌大學第二附屬醫院，江西 南昌 330006

藥品是用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調節人的生理機能并規定有適應證或者功能主治、用法和用量的特殊商品［1］，藥品的安全性、有效性和質量可控性是滿足“四個最嚴”的基本要求。藥品變更貫穿于藥品研發、生產、流通全生命周期中，其可能會對藥品質量產生較大的潛在影響。國際上對藥品上市前后的變更管理高度重視。在藥品監管歷史上，不乏由于藥品處方、工藝、批量等變更導致的安全事件［2］。目前美國、歐盟、日本、中國、WHO 等多個國家和組織相繼發布了藥品上市前后變更指南，為制藥行業和監管部門提供了很好的指導與借鑒。2019年12月1日起施行的新修訂《藥品管理法》從法律層面對藥品變更提出了分類管理模式，由企業全面評估、驗證變更事項對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響。2021 年1 月13 日，國家藥品監督管理局發布的《藥品上市后變更管理辦法（試行）》要求藥品上市許可持有人應履行主體責任，主動開展藥品上市后研究，實現藥品上市后全生命周期管理，并鼓勵持有人運用新技術、新方法、新設備、新科技成果，不斷改進和優化生產工藝，持續提高藥品質量，提升藥品安全性、有效性和質量可控性，但不得對藥品質量產生不良影響或帶來潛在風險。同時，針對持有人已實施變更的研究和驗證結果不足以證明該變更科學、合理、風險可控，或者變更管理類別分類不當的，檢查人員應具備相應的識別能力。這些新的要求也為藥品監管帶來了新的風險與挑戰。

1 藥品監管法規對藥品變更的管理

1.1 我國新舊《藥品注冊管理辦法》關于變更的簡要對比

2007 年版《藥品注冊管理辦法》將藥品上市后變更事項的監管分成了國家藥品監督管理局審批的補充申請事項，省級藥品監督管理部門批準的補充申請事項和省級藥品監督管理部門備案的補充申請事項三個層次。2020 年7 月1 日起施行的新《藥品注冊管理辦法》及其配套文件根據變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的風險和產生影響的程度，將變更分為三類：重大變更、中等變更和微小變更。其中，國家藥品監督管理局負責重大變更及境外生產藥品的中等和微小變更管理。省級藥品監督管理部門負責轄區內中等、微小變更的備案、報告等管理工作。新法規按照變更對藥品質量的影響程度實行的是基于風險的分類管理，相較老法規更為科學合理。如老法規對藥品處方變更統一要求向國家藥品審評部門提交，較為費時、費力，沒有區分處方變更對藥品質量的影響程度，而新規定對處方變更根據變更的種類和用量，采取分類管理方式，可以降低對低風險變更的資源投入。

1.2 藥品變更概述

藥品的變更應符合必要性、科學性、合理性要求。企業應基于對產品知識的不斷積累和更新（例如經驗知識、質量回顧分析、新技術的應用等），運用科學思維，遵循科學決策，以臨床價值為導向，以藥品質量提升為目的，實施藥品變更。根據變更實施的時期，藥品變更一般可分為上市前變更和上市后變更（也可分為：臨床前變更、臨床期間變更和臨床后變更）；根據變更風險程度，分為重大變更、中等變更和微小變更；根據變更具體事項，一般可分為處方工藝變更、生產場地變更、質量標準變更、生產批量變更、包裝材料變更、供應商變更和有效期/儲藏條件變更等。藥品變更可能涉及多種類型的關聯變更，關聯變更時需考慮各類變更之間的相互關系，一般按照技術要求較高的變更類別進行研究。

隨著技術、設備、知識等的持續進步、改進與積累，藥品上市后變更不可避免，且屬于藥品全生命周期管理的重要組成部分。目前不少國際組織和發達國家均對藥品上市后變更發布了指導意見，總體原則與要求基本一致。詳見表1。

表1 部分國際組織和發達國家對藥品上市后變更的指導原則［3-11］

我國對藥品變更的指導意見，基本參考了國際組織和發達國家的監管理念，基于科學與風險，對已上市藥品變更提出了全面系統的指導意見。目前，浙江、山東、安徽、海南、遼寧、江西、貴州、山西等不少省份已經或即將發布《藥品上市后變更備案管理實施細則》，對默示許可（Tell,Wait &Do）和報告并實施（Tell &Do）的具體備案、報告情形和監管方式提出了明確意見，指導上市后藥品監管工作。國際組織和發達國家對藥品變更的管理，詳見表2。

表2 國際組織和發達國家對藥品變更的管理分類及監管時限

運用藥品質量風險管理（quality risk management，QRM）工具［12］，可有效指導日常監管工作，為藥品檢查人員分析研判變更的潛在風險提供指導。美國食品藥品監督管理局（FDA）一直以來應用風險評估的方法對藥品上市后變更進行監管。在20 世紀90年代，FDA 與Maryland 大學和其他大學通過速釋口服固體制劑化學生產與控制（Chemistry,Manufacture and Control，CMC）的變更對藥品性能、安全性和有效性影響的研究，確立了風險評估的方法［13］。質量風險管理貫穿于藥品全生命周期。一套有效的質量風險管理方法可以在研發和生產過程對藥品變更引起的潛在風險進行標識和控制。

2 新時期，藥品上市后變更對我國藥品檢查的挑戰

2.1 職業化專業化藥品檢查員隊伍匱乏

多年來，我國藥品檢查員大多以兼職為主，且主要集中在省市級藥品監管部門，尤其以市級藥品監管人員居多。存在著檢查員管理亂、使用難、流動大，知識結構單一，水平參差不齊，考核體系不科學，檢查標準不統一，檢查質量難保證等問題［14］。為提升我國藥品檢查員水平，提高藥品檢查質量和效率，2019 年國務院辦公廳下發《關于建立職業化專業化藥品檢查員隊伍的意見》［15］,要求在國家和省級層面建立職業化專業化藥品檢查員隊伍。目前，各省均在加緊建立職業化專業化藥品檢查員隊伍。如江西省在全國率先建立了“一辦一中心六所”的體制機制模式，全額撥款事業編制達到148名；重慶市新組建成立了4 個直屬檢查局，行政編制達到218 名；天津新組建成立了5 個區域性的藥品監督管理辦公室，行政編制達到150 名；山東省在原審評認證中心的基礎上，加掛藥品監督管理局查驗中心牌子，增加事業編制150 名。縱觀國際主流國家和組織，如英國藥品及健康產品管理局、歐盟藥品管理局、FDA 的藥品檢查工作基本是由專職檢查員完成［16］。但是，藥品檢查員隊伍的培養不能一蹴而就。優秀的藥品檢查員需具備豐富的知識儲備和良好的風險控制理念，懂得運用質量源于設計（Quality by Design，QbD）的思維分析研判檢查過程遇到的變更風險，進而做出科學、合理的判斷結論，既保證藥品質量，又避免過度監管對行業帶來的不利影響。因此，職業化專業化藥品檢查員隊伍的建立仍然面臨著不小的挑戰。

2.2 藥品檢查員未能形成完善的風險管理理念

藥品檢查是藥品監管部門對藥品生產、經營、使用環節的相關單位遵守相關法律法規和規章制度、執行相關質量管理規范和藥品標準等情況進行檢查、調查、處置的行政行為［17］。主要針對的是“既定條件”的監督檢查，強調的是對法律、法規、規章、規范、指南、標準、工藝等的嚴格執行情況。新時期藥品監管部門對藥品變更管理方式的轉變，要求檢查員還需在“未知條件”（如變更）發生時需具備科學、合理的風險研判能力，即要求檢查員具備一定的藥品審評能力。藥品審評是指審評人員基于“風險獲益比”理念，對申請人提交的藥品臨床和上市申請資料反映的藥品安全性、有效性、質量可控性，研究科學性、合理性，數據真實性、完整性和可追溯性進行全面評估的過程。早在2015 年國務院發布的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》［18］中就明確提出了要建立以審評為主導、檢查檢驗為支撐的技術審評體系，藥品審評員與檢查員知識體系的相互滲透必然是一種趨勢。比如，FDA 就不同于其他國家和組織，在檢查中未引入缺陷分級模式，檢查員須在對檢查結果綜合評估的基礎上決定企業是無需整改（No Action Indicated，NAI）、自愿整改（Voluntary Action Indicated，VAI），還是強制整改（Official Action Indicated，OAI），并進一步決定是否要對企業發放警告信（Warning Letter）或停產等措施［19］。相比于根據缺陷分級和缺陷數量采取相應措施的情況，FDA 對檢查員的風險識別與判斷水平提出了更高要求。而現階段我國藥品檢查員大多不具備完善系統的審評理念和知識，對日常檢查過程中涉及的藥品上市后變更問題，不能針對性處理，這可能導致“一刀切”現象的出現。監管過度，可能為監管部門和企業產生較大分歧埋下伏筆；監管過松，又存在著較大風險隱患。

2.3 企業質量管理理念和技術水平有待進一步提高

目前，企業是藥品質量的主體，企業的質量管理理念和水平直接關系到藥品的質量是否能夠始終如一地滿足公眾用藥需求。我國醫藥工業經過多年的快速發展，取得了巨大進步，但是與跨國制藥企業相比，在人才儲備、管理理念、品種申報等方面仍然存在著不小的差距。新法規提出，企業是藥品上市后變更實施的主體，對企業的變更管理水平提出了更高的挑戰。如缺乏基于科學的變更風險評估方法，缺乏充分的分級程序來確定對已驗證的工藝變更進行論證時所需的檢測、驗證和文件執行程度；變更的分級不一致，出現變更分級矛盾的現象。

2.4 藥品檢查中上市后變更的缺陷識別與分析

近年來，我國醫藥工業快速發展，基本告別了缺醫少藥的年代，人民群眾對藥品質量的追求不斷提高，也對監管部門和企業提出了更高的要求和挑戰。由于歷史原因，我國較早上市的部分藥品質量與國際先進水平存在一定差距；藥品質量設計存在固有缺陷、工藝研究不充分，導致無法按照已批準的生產工藝生產藥品，或者工藝穩健性較差；又或因為市場競爭、成本、技術進步等原因出現了大量藥品上市后變更的情況。從國家藥品審評中心（Center for Drug Evaluation of NMPA，CDE）2013-2019 年中藥、化藥、生物制品補充申請的受理情況來看，每年相應補充申請受理量基本占據了全年對應注冊申請受理總量的40%左右，有的甚至高達70%。其中，2013-2015 年化藥補充申請占比略低，主要是因為藥品審評審批制度改革前存在大量仿制藥低水平重復申報現象，間接拉低了補充申請的占比，但是其絕對受理量依然在每年2000件左右。2016-2017 年化藥補充申請受理量和注冊申請受理總量均有一定程度的下降，主要是因為改革帶來的連帶影響。隨著改革的持續推進，行業逐漸適應新的政策，2018-2019 年化藥補充申請受理量和注冊申請受理總量均有大幅回升。詳見表3。

表3 2013-2019年國家藥品審評中心補充申請受理量及其在注冊申請受理總量中的占比情況

除此，尚有不少變更在沒有經過完整、規范研究的前提下即已實施，從而在檢查中產生了大量關于變更的缺陷，其中不少企業都被要求停產整頓。（1）批量變更問題。部分企業對產品批量放大研究不足，對工藝驗證理解不夠，品種的工藝驗證方案設計不科學。如某一普通口服固體制劑在上市后申請變更內包材時，為節約成本，使用與大生產設備原理一致，但規格、型號較小的設備生產樣品，沒有考慮到設備變更和批量改變對藥品質量產生的潛在影響，難以判斷小批量樣品質量與大生產線生產藥品質量是否一致。類似的，另外一家單劑量包裝的口服固體制劑企業采用實際大生產線生產藥品，最后包裝時，用新的內包材包裝部分產品用于變更研究。該品種為普通劑型，且關鍵生產工藝和質量控制未有變化，僅僅在內包裝工序使用了新的內包材，企業需要保證后續變更研究數據真實、內容充分，風險才能相對可控。（2）工藝變更問題。某一注射用原料藥生產過程中，將原有的重結晶溶劑由水改為了鹽水。企業未能開展充分的研究證明結晶溶劑的變化是否對產品質量產生影響。該原料藥溶解性一般，改為鹽水后原料藥析出速度和程度可能會增加，有可能對原料藥質量產生影響，同時在長晶過程中可能會夾雜NaCl 雜質。鑒于此，企業需要提供充分的研究，證明變更后原料藥粒度、密度、水分、晶型、穩定性等未發生變化，同時增訂新的內控方法，控制產品NaCl 的含量，證明變更前后產品整體質量未有變化，風險才能相對可控。（3）設備變更問題。某一注射用原料藥生產企業，變更了最后一步原料藥的粉碎設備，導致無菌粉針制劑澄清度不合格。經調查發現，新的粉碎設備存在與原料藥直接接觸的橡膠，粉碎過程中，橡膠產生極微小的碎屑帶入成品原料藥中，這一變更會對注射用粉針制劑產生較高風險。類似的，對于小容量注射劑，由于存在配液、過濾等工藝步驟，會將不溶性碎屑過濾除去，那么引入到制劑中的風險則相應小得多。而對于口服固體制劑而言，這一問題甚至很難被發現。本案例主要說明同一變更，不同的工藝或品種產生的風險可能會有較大差異，需要綜合判斷。但是，并不建議在發現問題時，因為風險較小，就不采取控制措施。（4）過量投料問題。一般不提倡在藥品生產中過量使用原料藥，以補償藥品在生產或其有效期內的降解。一般情況下，原料藥用量變化哪怕只有±3%，也可能對后期藥理刺激性、臨床療效帶來不可預估的變化和風險［20］。因此，從藥品監管的風險控制角度，除非必要的情況下，過量投料是不被認可的。但有些藥物由于本身的穩定性極差，目前的生產工藝水平不能完全抑制其降解或者此類藥物即使降解也不會造成安全性風險，故仍然允許過量，如維生素A 的制劑可允許過量20%［20］，但是這一“大門”幾乎是關閉的，不建議參考該思路申請過量投料。

3 我國藥品上市后變更檢查的思路分析與建議

藥品上市后檢查可考慮遵循“以風險為基礎，以品種為主線”的原則，采取“雙隨機”“回頭看”等多種方式，結合抽驗、不良反應監測、投訴舉報等風險信號，突出問題導向，將有限的檢查資源向涉及變更的企業或品種傾斜，增強藥品檢查的針對性，切實防控藥品風險隱患。

3.1 分析研判變更風險

充分評估變更對藥品關鍵質量屬性的影響是至關重要的。藥品的關鍵質量屬性（Critical Quality Attributes，CQA）是指在適當的限度、范圍或分布之內的物理、化學、生物或微生物學性質或特性，以確保預期的產品質量，可對藥品安全性、有效性產生較大影響［21］。開展藥品上市后檢查前，檢查員可根據產品特性，充分研究與調研，初步評估變更對藥品質量可能的潛在影響，帶著問題去檢查，做到心中有數、有的放矢。現場檢查時，充分運用QbD 理念，查看企業以往研究數據，基于已有知識和對生產工藝的積累充分評估變更帶來的影響。但需要說明的是，根據QbD 理念，在對產品進行合格性判定時，樣品質量是否符合放行標準并不是唯一的判定依據，藥品質量的核心是企業的質量管理體系，而不僅僅是藥品的質量標準［22］。比如，檢查中某一批次藥品穩定性考察結果變化趨勢較其他批次不同，近效期時存在接近上下限的情況，即使符合質量標準，也應重點調查，及時排除風險。

3.2 靈活運用檢查技巧，注重積累總結

一個優質的企業，在變更發生時都會有很好的培訓教育。現場檢查時可對有關崗位工作人員的理論知識和實際操作能力進行考察，從而側面反映企業的質量管理能力。有效的溝通，也可以更好地理解企業啟動變更的真實原因。同時，也要注意收集平時檢查中遇到的典型問題，及時歸納總結，做到舉一反三、有理有據，為今后的檢查提供指導。

3.3 促進審評員和檢查員知識體系的相互滲透，注重檢查員知識更新

藥品全生命周期管理過程中，藥品審評與檢查既有區別，又有聯系。懂得運用審評思維服務檢查工作，可以極大提升檢查的質量和效率。檢查員需要加強理論知識學習和更新，同時多向一線人員學習請教，提高檢查技能。加強審評人員和檢查人員之間的溝通，提升部門協作效率，為藥品上市后檢查打下良好基礎。

4 結語

藥品檢查是監管部門保證藥品質量的重要手段，檢查過程中加強藥品上市后變更的管理，對保證藥品安全、有效、質量可控至關重要。企業與監管部門需要懂得運用風險管理理念，深刻認識變更對產品質量的影響，加強對變更的管控，確保藥品質量。