急性期抑郁癥患者外顯攻擊行為與主觀認知下降相關性的前瞻性對照研究*

徐初琛 王 凡 黃秦特 王媺媞 周 霓 呂洞賓 楊惟杰 陳依明 孔淑琪 魏喆懿 洪 武，2 謝 斌，2

重度抑郁癥(Major Depressive Disorder，MDD)是一種由一系列影響情緒、神經營養和神經認知領域組成的綜合征[1]。易激惹除了是青少年抑郁癥診斷的核心癥狀外[2]，在成人抑郁癥患者中也很普遍，幾乎一半的成年人報告他們超過一半時間的抑郁發作時是易激惹的[3]。而三分之一抑郁癥患者的易激惹與自殺意念相關[4]。易怒而導致的攻擊行為可表現為言語或身體上，對象可能是自身、財務或他人[5]。抑郁癥患者表現出更多的外顯攻擊行為[6]。同時，沖動會使抑郁癥患者依從性更差[7]。攻擊行為在抑郁癥中存在異質性，因此認真評估和干預攻擊行為非常重要。

主觀認知下降(Subjective Cognitive Decline，SCD)是指自我報告的認知功能下降。抑郁癥狀與SCD明顯相關[8]。許多抑郁癥患者即使在抑郁癥狀明顯改善后，仍感覺主觀認知功能下降,這對他們社會功能的恢復和自我感覺都有負面影響。81%的抑郁癥患者可能有SCD[9]，所以本研究聚焦于SCD。

抑郁癥患者SCD已被廣泛研究，并且攻擊行為在抑郁癥患者中有重要的臨床意義。然而，攻擊行為對主觀認知減退的影響仍有待進一步研究。因此，本研究的目的是分析急性期抑郁癥患者外顯攻擊行為的特點，并進一步探討在糾正藥物、抑郁和焦慮癥狀等對認知功能的影響因素后，外顯攻擊行為對主觀認知功能的影響。

1 對象與方法

1.1 對象 為2017年5月1日～2018年10月30日在上海市精神衛生中心門診就診的患者。納入標準:(1)年齡18～65歲；(2)符合美國精神障礙診斷與統計手冊第5版(DSM-5)抑郁癥的診斷標準，由兩名精神病學家采用中文版DSM-5障礙定式臨床檢查(SCID)做出診斷；(3)17項漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17)得分≥17分；(4)教育程度≥6年。排除標準：(1)符合其他軸I診斷；(2)有嚴重且不穩定的軀體疾??；(3)有物質濫用史；(4)有神經系統疾病史；(5)有智力發育遲滯和/或嚴重的認知障礙；(6)近3個月接受物理治療；(7)有明顯自殺風險。本研究共招募了398例符合入組和排除標準的門診急性抑郁癥患者。其中19例患者因資料不完整被排除，最終383例患者被納入本研究。根據修訂版外顯攻擊量表(MOAS)評分，將383例患者分為“無攻擊”組(MOAS總分=0分)、“對外攻擊”組(第1、2、4項總分>0分，第3項= 0分)，“自我攻擊”組(第3項>0分，第1、2、4總分=0分)，“自我+對外攻擊”組(第1、2、4項總分>0分，同時第3項>0分)。本研究經上海市精神衛生中心機構倫理委員會批準。所有參與者都簽署了書面知情同意書。臨床試驗注冊號為ChiCTR1800017626。

1.2 方法

1.2.1 實施方法 參與者接受艾司西酞普蘭或文拉法辛抗抑郁治療，劑量范圍艾司西酞普蘭為10～20 mg/d，文拉法辛為75～225 mg/d。治療4周后，如果該治療方案被評估為有效(HAMD-17減分率>30%)，則持續該方案至第8周末；反之，則治療將切換到另一種抗抑郁藥物，并持續至第8周末。分別在基線時及治療后第4、8周末進行評估，內容包括HAMD-17、MOAS和抑郁癥認知功能缺陷自評量表(PDQ-D)，分別評估患者的抑郁癥狀、外顯攻擊行為和主觀認知功能。

1.2.2 評估工具

1.2.2.1 外顯攻擊 MOAS為評估外顯攻擊的他評量表，由4個分量表組成:言語攻擊(條目1)、財務攻擊(條目2)、自身攻擊(條目3)和體力攻擊(條目4)[10]，具有良好的信效度和內部一致性。

1.2.2.2 主觀認知功能 抑郁癥認知功能缺陷自評量表(PDQ-D)是用于評估抑郁癥患者過去7 d主觀認知功能的自評問卷[11,12]。由計劃/組織、前瞻性記憶、回顧性記憶和注意力/專注力4個分量表組成，共20個條目，總分及各分量表得分越高，表明認知功能越差。

1.2.3 統計學方法 使用Epidata 3.1對所有數據進行雙重輸入。當連續變量符合正態分布時，組間比較采用方差分析，用均數±標準差表示；否則采用Kruskal-Wallis檢驗，用中位數(四分位間距，IQR)表示。根據分類資料是否有序，分別使用χ2檢驗或Kruskal-Wallis檢驗。使用Kendall’s tau-b相關系數檢驗基線時主觀認知功能的相關因素。采用廣義估計方程(Generalized Estimating Equation，GEE)比較不同類型外顯攻擊患者對各維度主觀認知功能的影響，以分析個體間隨時間的相關性。如外顯攻擊與時間交互作用不明顯，則無需進一步分析，否則將那些對主觀認知功能有影響的因素作為混雜因素對模型進行矯正?；祀s因素包括在基線時對主觀認知功能有影響的因素(伴憂郁特征、非典型特征和HAMD總分)和臨床上公認對認知功能有明顯影響的因素(復發次數、發病年齡、目前伴強迫癥狀、藥物使用情況和基線時PDQ-D分數)。組間兩兩比較采用Bonferroni法。所有統計分析使用SPSS 22.0進行，雙側P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 人口學和臨床特征 最終383例患者納入本隊列研究， 259名患者(67.6%)完成了8周的隨訪并納入最終分析。脫落的患者包括自行停藥64例，失訪46例和不遵守治療方案14例，以上124例患者與完成隨訪的患者，其人口學、臨床特征和藥物使用情況相似。隨訪期間沒有患者被重新診斷為雙相情感障礙?；颊咂骄挲g為(26.80±6.86)歲，男性占27.7%。在基線時有43.6%的患者有攻擊行為，其中自我攻擊19例(5%)，對外攻擊47例(12.3%)，自身和對外攻擊101例(26.4%)。見表1。

2.2 基線時不同攻擊行為的臨床特征比較 四組間復發次數、首次發病年齡、伴憂郁特征、DUP和HAMD認知障礙比較差異均有統計學意義(P<0.05)。組間比較，自我攻擊組發作次數比同時有自我和對外攻擊組多5.14次 (95%CI：0.33～9.96，PBonferroni=0.029)。自我攻擊組的發病年齡比對外攻擊組小6.16歲(95%CI：-11.52～-0.80，PBonferroni=0.027)。與無攻擊組相比，同時有自我和對外攻擊組DUP時間長1.48年(95%CI：0.30～2.66，PBonferroni=0.006)，HAMD認知障礙因子自我攻擊組高0.97分(95%CI：0.09～1.86，PLSD=0.031)，同時有自我和對外攻擊組高0.47分(95%CI：0.03～0.92，PLSD=0.037)。見表1。

表1 不同攻擊行為的人口學和臨床特征

2.3 基線時主觀認知功能減退的影響因素 憂郁和非典型特征與計劃/組織損害(OR憂郁=0.20,P憂郁=0.027；OR非典型特征=0.24,P非典型特征=0.009)，非典型特征與回顧性記憶障礙(OR=0.25,P=0.007)呈正相關。抑郁癥狀與計劃/組織(OR=0.33，P<0.001)、前瞻性記憶(OR=0.30，P<0.001)、回顧性記憶(OR=0.26，P<0.001)和注意力/專注力(OR=0.24，P<0.001)均呈正相關。

2.4 基線時的攻擊行為對急性期主觀認知下降的影響 經多因素矯正后GEE發現，自我攻擊、對外攻擊與計劃/組織、回顧性記憶和注意力/專注障礙均呈正相關(P<0.05)。自我攻擊的患者認知功能損傷更嚴重。對外攻擊對前瞻性記憶的損傷更明顯(P<0.05)。見表2。對外攻擊的患者在治療4周后計劃/組織(OR=4.8347E-18,P<0.001)、前瞻性記憶(OR=1.2818E-8，P=0.01)、回顧性記憶(OR=3.8042E-7，P=0.015)和注意力/專注力(OR=2.384E-6,P<0.001)明顯改善。同時有自我和對外攻擊的患者在治療后第8周末，注意力/專注力惡化(OR=76.77,P<0.001)。見圖1。

圖1 不同攻擊行為患者主觀認知功能下降程度隨時間的變化(A-D)

表2 通過矯正混雜因素后GEE分析基線時不同攻擊行為對認知功能的影響(“無攻擊”作為參考)

3 討論

本研究為第一個探討急性期抑郁癥患者攻擊行為對主觀認知功能下降影響的縱向研究。本研究發現發病次數多、發病年齡小、未治療時間長、認知功能差與攻擊行為有相關性。具有憂郁和非典型特征患者的計劃/組織和回顧性記憶較差，抑郁癥狀越嚴重，認知功能損害越明顯。有自我攻擊和對外攻擊的急性期抑郁癥患者，認知功能明顯受損。經4周治療后，對外攻擊患者的認知功能得到全面改善，但治療后第8周末，同時有自我和對外攻擊的患者，其認知功能較前惡化。

首先，本研究結果顯示自我攻擊的患者，其抑郁發作次數更多，發病年齡更小；而同時有自我和對外攻擊的患者，其未治療時間更長。以往的研究也證實了類似的結果[13]。抑郁癥發病年齡越小的患者，自我攻擊越嚴重[14，15]。因考慮到攻擊行為與雙相障礙或混合狀態存在相關性[16，17]，所以自我攻擊患者的疾病進展情況應引起更多的關注，以便及時調整治療。此外，組間比較后發現有自我攻擊的患者，其認知功能更差。可能的機制是自我攻擊的抑郁癥患者，認知功能下降伴隨著腦內BDNF水平的下降[18]。還有研究顯示有自殺史患者的前額葉區域的激活模式被改變，因此他們的決策能力受損[19]。以上結果需要更多的研究來進一步證實。

在控制混雜因素后，本研究發現憂郁特征和非典型特征患者的計劃/組織和回顧性記憶較差，抑郁癥狀與認知功能損傷呈正相關。之前的研究也有類似報道，抑郁癥的發作次數和抑郁癥狀嚴重程度與主觀認知功能的下降相關[20]。也有研究發現記憶力和注意力不集中與抑郁癥狀的嚴重程度獨立相關[9]，比如抑郁癥狀緩解的患者仍會表現出認知障礙，尤其是執行功能和注意力障礙[21，22]。不同的結果可能與研究的異質性有關。為了控制異質性，將上述因素納入混雜因素，包括抑郁癥狀、憂郁和非典型特征，探討攻擊行為在抑郁癥標準化治療后對主觀認知功能的影響。

通過廣義估計方程，在控制混雜因素后，本研究發現攻擊行為對主觀認知功能的下降有顯著影響，無論是自我攻擊還是對外攻擊。在規范化抗抑郁治療4周后對外攻擊患者的認知功能得到全面改善。但在8周治療結束后，具有自我和對外攻擊行為的患者反而認知能力下降。以往的研究結果發現攻擊性行為與雙相障礙[23]和癡呆[24]的進行性認知能力下降有關。但很少有研究探討抑郁癥患者的攻擊行為對認知功能的影響。自殺行為與語言流利性、記憶力、執行能力和決策能力等障礙有關[25]。而有暴力和犯罪行為的患者會表現出執行功能障礙[26]。推測這可能與攻擊和認知功能存在相似的通路有關。五羥色胺(5-HT)通過修改作用于整合風險評估的大腦中樞的攻擊行為參數，而導致抑郁癥患者的攻擊行為[27]。同時低水平的5-HT會導致攻擊性和暴力行為[28]。5-HT系統動員了學習和記憶中的大多數5-HT亞型，特別是5-HT4R與記憶呈負相關[29,30]?；谝陨涎芯拷Y果，5-HT對外顯攻擊和認知功能均有重要作用。因此，在抗抑郁藥物治療4周后，對外攻擊患者的認知功能恢復最為明顯。但在治療8周后，同時有自我和對外攻擊患者的認知功能反而惡化。這需要進一步研究來證實其結果并探討可能的機制，如遺傳研究[31]。本研究將抑郁癥狀作為混雜因素加以控制，推測攻擊行為對認知有持久的影響，只是同時具有自我和對外攻擊的患者先表現出損害。這一結果提示，在抗抑郁藥物治療的基礎上，應該對同時有自我和對外攻擊的患者予以更多的關注和及時干預。

本研究存在一定局限性。首先，本研究僅探索了抑郁癥的急性期，所以攻擊行為是否對抑郁癥認知功能有長期影響還有待進一步研究。其次，PDQ-D評估了執行功能、記憶力和注意力，缺少了處理速度、語言流暢性和認知靈活性等其他認知維度，所以未來的研究應該針對認知功能的其他維度做進一步探索。

綜上所述，急性抑郁癥患者的自我攻擊和對外攻擊均會導致認知功能受損。急性期治療后，對外攻擊患者的認知功能得到全面改善。而進入維持期，同時有自我和對外攻擊的患者其主觀認知下降。因此，認為抑郁癥中的攻擊行為會影響主觀認知功能。未來的研究需要進一步探討攻擊行為對抑郁癥患者的長期影響，以及針對抑郁癥患者攻擊行為的干預方法，以防止其今后主觀認知功能的下降。