慢性精神分裂癥患者QTc間期延長臨床危險因素分析*

許 俊 李 琦 吳 勝 辛 萍 譚繼男 劉胤釗 方新宇 張向榮

精神分裂癥是一種臨床常見的嚴重精神疾病，往往呈現慢性化趨勢，需要長期服藥治療，臨床上常見此類患者有QTc間期延長現象，QTc間期顯著延長臨床中可導致致死性尖端扭轉型室性心動過速(TdP)。QTc間期延長與抗精神病藥物種類和劑量密切相關，但有綜述[1]認為大多數抗精神病藥物在合理使用范圍內并不導致具有臨床高度危險性的QTc間期延長。近期美國學者[2]提出評估抗精神病藥物QTc間期延長風險，在關注抗精神病藥物使用合理性之外，還應關注患者本身可能存在的與QT間期延長相關的臨床危險因素，這也是QT間期延長重要的早期預防措施。目前關于慢性精神分裂癥患者QTc間期延長的臨床危險因素的研究較少，多數研究入組患者用藥時長不超過12個月，鮮有用藥超過三年的研究，因此，本研究著重探討慢性精神分裂癥患者長期使用抗精神病藥物后QTc間期延長的發生風險以及非藥物性臨床高危因素，為臨床QTc間期延長早期監測和預防提供有益的研究依據。

1 對象與方法

1.1 對象 2020年5月30日～11月30日南京市佑安醫院1 287例成年精神分裂癥住院患者中，選擇住院時間至少36個月，服用至少1種抗精神病藥物的患者。排除標準：排除有嚴重心血管心臟病、安裝起搏器、顯著竇緩(<50次/分)、2度及以上房室傳導阻滯、右束支傳導阻滯、房顫、低鉀血癥、糖尿病、使用抗抑郁藥、近3個月頻繁調整抗精神病藥物的患者。

1.2 方法

1.2.1 心電圖檢測和數據分析 住院期間每月進行1次心電圖檢測，采用日本光電公司1550P型號心電圖儀器。入組時首次檢測基線心電圖，入組后連續兩月復測1次，以3次心電圖QTc間期的平均值進行數據分析，使用Bazett公式[QTcB = QTc /(RR)0.5]對QTc間期進行校正(簡稱QTcB)。

1.2.2 一般數據和血生化指標 采集入組患者性別、年齡、病程、吸煙情況、體質量指數(BMI)、精神科藥物種類和劑量、精神科藥物使用情況，以及血生化指標(肝腎功能、血脂、空腹血糖和血電解質等)。在入組時及入組后第1、2個月末3次采集，抗精神病藥物劑量按沈漁邨主編《精神病學》引用Kane JM等[3]的換算表統一換算為氟哌啶醇等效劑量。

1.2.3 QTcB延長判別標準 根據ZhaoYY等[4]報道定義QTcB延長組標準：QTcB大于440 ms，共193例患者，其中服用氯氮平63例，利培酮33例，奧氮平23例，喹硫平8例，氯丙嗪7例，齊拉西酮6例，奮乃靜6例，阿立哌唑3例，抗精神病藥物聯用者44例。QTcB非延長組共342例，其中服用氯氮平69例，利培酮91例，奧氮平50例，氯丙嗪19例，奮乃靜14例，阿立哌唑17例，喹硫平8例，齊拉西酮6例，抗精神病藥物聯用者68例。所有入組患者中單用藥物者423例，聯用藥物者112例。

1.2.4 統計學方法 所有臨床一般情況、心電圖和血生化數據收集后，1名未參加入組過程的研究者先后3次每次隨機抽取50例患者資料進行數據復核，以確保數據采集的均一性和準確性。心電圖和血生化數據取入組時及入組后第1、2個月末3次數值的算術平均數納入數據分析，以減少誤差及偶然性。采用SPSS 20.0統計軟件進行數據分析，計量數據使用t檢驗，分類資料使用卡方檢驗，以邏輯回歸分析統計QTcB延長的獨立預測因子。顯著性設定為P<0.05。

2 結果

2.1 延長組與非延長組人口學信息、血生化指標比較 全院1 287例患者中，納入符合入組標準患者535例，其中男340例(63.55%)，女195(36.45%)；延長組193例，占入組人數的36.07%，其中男107例(55.44%)，女86例(44.56%)。獨立樣本t檢驗及卡方檢驗結果顯示，延長組年齡、女性比例、空腹血糖值、女性吸煙率、QTcB均高于非延長組(P<0.05)，用藥劑量、總吸煙率均低于非延長組(P<0.05)。見表1。

表1 QTcB延長組和非延長組人口學特征、血生化指標比較

2.2 單藥組與藥物聯用組QTcB延長例數、QTcB均值、用藥劑量比較 藥物聯用組用藥劑量高于單藥組(P<0.05)。見表2。

表2 單藥組與藥物聯用組QTcB延長例數、QTcB、用藥劑量比較

2.3 各單藥組QTcB均值、藥物劑量及延長發生率比較 所有入組人群中，使用率最高的是氯氮平和利培酮，使用較少的是齊拉西酮和喹硫平； 所有入組患者中不同單藥組QTcB均值比較差異均有統計學意義(P<0.05)，兩兩對比結果單用齊拉西酮、氯氮平、氯丙嗪組QTcB均值較高，單用阿立哌唑組QTcB均值較低(P<0.05)。所有入組、延長組患者中不同單藥組藥物劑量比較差異均有統計學意義(P<0.05)，單用齊拉西酮組劑量最高，單用奮乃靜組劑量最低(P<0.05)。不同單藥組間QTcB延長發生率比較差異均有統計學意義(P<0.05)，喹硫平組及齊拉西酮組最高(50.00%)，其次氯氮平組(47.73%),阿立哌唑組最低(15.00%)。各單項具體比較結果見表3。

表3 各單藥組QTcB均值、藥物劑量及延長發生率比較

2.4 慢性精神分裂癥患者QTcB延長的臨床危險因素的二元Logistic回歸分析 因表1、表3中指標數過多，先將各指標做單因素二元Logistic回歸分析后初篩出有統計學意義的指標：氯氮平、利培酮、性別、年齡、劑量、吸煙、空腹血糖，以此7個指標作為自變量作二元Logistic逐步回歸分析后，得出與QTcB間期延長相關的臨床危險因素為：使用氯氮平、女性、高齡、高空腹血糖(P<0.05)。見表4。

表4 全部入組患者的二元Logistics回歸分析

3 討論

本研究結果證實了慢性精神分裂癥患者QTcB延長在人口學特征、生化指標、藥物使用等方面存在臨床危險因素。本研究結果發現193例患者發生QTc間期延長，在全院1 287例住院患者中占15.00%，與國內外多篇既往報道的QTc間期延長發生率7.6%[5]～16.83%[6]基本相似。多項研究表明高齡是QTcB的危險因素[7，8]，本研究中延長組年齡亦高于非延長組。國外報道[5]QTc間期延長相關變量為女性，國內亦報道[8]成年精神病患者中，女性與QTcB延長相關，女性QTC值及發生率均高于男性[9]。本研究中延長組女性比例高于非延長組，Logistic回歸分析結果顯示高齡及女性依舊是QTcB的危險因素，與大多數研究結果一致。本研究中延長組患者吸煙率低于非延長組，但Logistic回歸分析發現慢性長期住院的精神分裂癥患者中，吸煙并不是QTcB的危險因素，延長組吸煙率低可能與延長組中女性比例相對高有關。有文獻報道低血鉀與QTc間期延長有關[10]，本研究相關分析未發現血鉀與QTc間期相關，可能與入組時排除合并電解質紊亂患者有關。雖然排除了糖尿病患者，但本研究中空腹血糖依舊是QTcB延長的危險因素，與既往文獻報道一致[11]。

關于具體藥物種類對QTcB的影響，除阿立哌唑在幾乎所有研究中都被認為是安全的，其余主流藥物在國內外研究一直有爭議：國內有關報道[8，9]氯氮平是QTcB延長的危險因素，但也有學者認為[12]氯氮平的鎮靜特性能夠降低用藥劑量，從而降低獲得性QTc間期延長的風險。亦有學者[2]認為使用Bazett公式校正QTc間期有局限性，心率較快時會高估QTc間期，而氯氮平可明顯升高心率，可能會造成研究結果的誤差；有動物實驗[13]認為利培酮不僅延長了QT間期，還顯著增加了復極的空間離散度和時間離散度；甚至有病案報道[14]低劑量的利培酮就可以造成QTc間期延長，提出的可能是“選擇性獲得性QTc間期延長”。相反的是呂建寶等[15]報道治療劑量范圍內利培酮劑量與獲得性QTc間期延長呈負相關；有研究[16]把利培酮和它的主要活性代謝物帕利哌酮對比，認為利培酮與獲得性QTc間期延長無相關性，但帕利哌酮在導致獲得性QTc間期延長上可能較利培酮更為嚴重；沈漁邨精神病學第五版[17]認為氯丙嗪具有奎尼丁樣效應，其抑制心室肌肉及浦肯野纖維的傳導較明顯，可致傳導阻斷。有研究[2]認為氯丙嗪與具有臨床意義的QTc間期延長相關；在多篇報道中齊拉西酮會引起QTc間期延長[1]，但也有綜述[18]認為：雖然齊拉西酮確實延長了QTc間期，但安全性、聯合用藥和過量用藥的數據表明，齊拉西酮是尖端扭轉型室性心動過速的主要危險因素的觀點并不充分。在本研究中，氯氮平組QTcB延長發生率較高，且Logistic回歸分析結果認為氯氮平是QTcB延長的危險因素；利培酮組在所有入組患者及延長組患者中的QTcB均值較低，不支持利培酮有顯著升高QTcB的風險；氯丙嗪組QTcB均值較高，但Logistic回歸分析結果不支持慢性精神分裂癥患者中氯丙嗪比其他抗精神病藥物更具有QTcB延長的風險；齊拉西酮組在各單藥組中QTcB均值較高，QTcB延長發生率最高，但與QTcB均值其他單藥組比較差異并沒有統計學意義，Logistic回歸分析也未顯示齊拉西酮是QTcB延長的危險因素，但本研究結果可能與入組例數較少有關。

關于藥物劑量對QTcB的影響，有研究提到了高劑量[12，19]甚至是過量[6，20]的抗精神病藥物會導致QTc間期的延長。但也有研究結果[21]認為QTc間期不受抗精神病藥物劑量的顯著影響。本研究中入組病例使用劑量均在常規范圍內，無過量使用。在所有入組人群中：阿立哌唑組劑量較高，但QTcB均值最低；齊拉西酮組劑量最高，但QTcB均值僅與少數藥物相比差異有統計學意義(可能與例數較少有關)；氯氮平組劑量適中，但QTcB均值高于大多數藥物。在延長組中，雖然各單藥組劑量比較差異有統計學意義，但QTcB均值比較差異并無統計學意義。藥物聯用組的劑量高于單藥組，但兩組QTcB均數比較差異并無統計學意義。Logistic分析亦不認為藥物劑量是QTcB延長的風險因素，可能提示常規劑量下，以上抗精神病藥物劑量差異與QTcB延長沒有統計學意義的關聯。

關于藥物聯用對QTcB的影響，國外學者[22]對精神病患者(包含急性期及慢性患者)研究后認為多藥治療患者的平均QTc間期明顯長于單藥治療，且與劑量相關。本研究并未得出相關結果，且與單藥組比較，藥物聯用治療者中QTcB延長發生率差異并無統計學意義。有報道[17，23]認為在使用抗精神病藥物的早期可引起更多的心電圖異常，隨后這些異常會逐漸減輕、消失。推測抗精神病藥物多藥聯用導致早期不良反應疊加，造成了用藥早期QTc間期的延長，但隨著用藥時間延長，早期不良反應逐漸消退，多藥聯用QTcB延長顯著性也逐漸不明顯。

本研究存在諸多不足：個別藥物組入組病例較少，相關分析結果可能有誤差；Bazett校正公式雖是目前最常用的QTc間期校正手段，但存在局限性，結果受心率影響較大；可能存在未考慮到的QTcB延長的影響因素

綜上所述，本研究發現使用氯氮平、女性、高齡、高空腹血糖是慢性精神分裂癥患者QTcB延長的危險因素，在臨床研究及實踐中，要充分考慮慢性期患者與急性期患者的差異，這對于安全用藥和個體化治療方案的選擇具有重要意義，這種差異的發生機制還需進一步的研究。