Cynergy雙波長激光聯合普萘洛爾治療嬰幼兒淺表性血管瘤

李雪麗 孫小云 尤加銳 裴軍 黃平 黃勇

[摘要]目的：探討585/1 064nm雙波長激光聯合普萘洛爾藥物治療嬰幼兒淺表性血管瘤的療效。方法：選取138例淺表性血管瘤患兒為研究對象，分為激光治療組（n=52）、口服藥物治療組（n=46）和聯合治療組（n=40）三組。三組患兒每月接受復診，隨訪6個月，記錄患兒性別、年齡、瘤體部位、瘤體大小、醫治時間、醫治結果和不良反應。采用Achauer等的評判標準進行療效評價，同時詳細記錄治療過程中每組患兒的不良反應。結果：聯合治療組的有效率97.5%，與激光治療組的96.2%、口服藥物治療組的95.7%比較，均無顯著性差異（P>0.05）;聯合治療組的優良率92.5%，與激光治療組的65.4%、口服藥物治療組的78.3%相比，聯合治療組的優良率明顯升高，且有顯著性差異（P<0.05）;聯合治療組達到IV級優的比率62.5%，與激光組治療組的30.8%、口服藥物治療組的32.6%相比，聯合治療組療效為優的患兒超過本組治療人數一半，存在顯著性差異，且所需的治療時間為（4.72±1.03）個月，時間明顯短于激光治療組的（6.65±1.46）個月、口服藥物治療組的（6.83±1.44）個月，且有顯著性差異（P<0.05）。三組治療過程中少數患兒會出現輕微不良反應，如：皮膚水腫、水皰、腹瀉、皮疹等，但均未出現危及生命的嚴重并發癥或不良反應。結論：585/1 064nm雙波長激光與口服普萘洛爾治療淺表性嬰幼兒血管瘤均能取得滿意療效，但兩者聯合治療效果更佳且安全，也在一定程度上縮短了治療時間。

[關鍵詞]嬰幼兒;血管瘤;治療;激光;普萘洛爾

[中圖分類號]R732.2? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2021）01-0061-05

Analysis of Therapeutic Effect of Cynergy Dual-wavelength Dye Laser Combined with Propranolol on Superficial Infantile Hemangioma

LI Xue-li1，2，SUN Xiao-yun2，YOU Jia-rui2，Pei Jun2，HUANG Ping2， HUANG Yong1

（1.Department of Burn and Plastic Surgery，Yantai Yuhuangding Hospital， Affiliated Hospital of Qingdao University， Yantai 264000，Shandong，China;2. Department of Plastic and Hand Surgery， Jingmen No. 2 People's Hospital， Jingmen 448000， Hubei，China）

Abstract： Objective? To explore the effect 585/1 064nm double wavelength dye laser combined with propranolol in the treatment of superficial infantile hemangioma. Methods? 138 patients with superficial hemangioma were selected and divided into three groups： laser treatment group （n=52）， oral drug treatment group （n=46）， and combined treatment group （n= 40）. The three groups of patients received monthly follow-up visits and were followed up for 6 months. The sex， age， tumor site， tumor size， treatment time， treatment results， and adverse reactions of the children were recorded. Achauer et al. were used to evaluate the efficacy and to record in detail the adverse reactions of each group of children during treatment. Results There was no significant difference between the combination treatment group's effective rate （97.5%）， laser treatment group （96.2%），oral drug treatment group （95.7%）（P>0.05）.The excellent rate （92.5%） of the combination treatment group was compared with the laser treatment group （65.4%） and the oral drug treatment group （78.3%）， the excellent rate in the combination treatment group was significantly increased， there was a difference （P<0.05）.The ratio of the combination treatment group achieving grade IV excellent （62.5%） and the laser treatment group （30.8%） compared with the oral drug treatment group （32.6%）， the children with better efficacy in the combined treatment group exceeded half of the number of treatment in this group， there was a significant difference. And the required treatment time was （4.72±1.03） months ， which was significantly shorter than that in the laser treatment group （6.65±1.46） and the oral drug treatment group （6.83±1.44）， and there was a difference （P<0.05） . During the treatment of the three groups， a small number of children showed slight adverse reactions such as skin edema，blisters，diarrhea，and rash，but none of them had serious life-threatening complications or adverse reactions. Conclusion? Both 585 /1 064nm dual-wavelength laser alone and oral propranolol alone can achieve satisfactory results for superficial infantile hemangiomas， but the combination of the two for superficial infantile hemangiomas is safer and better， and the treatment time is also certain to a lesser extent.

Key words： infant; hemangioma; treatment; laser; propranolol

嬰幼兒血管瘤（Infantile hemangioma ，IH）是嬰幼兒最常見的良性血源性腫瘤，頭面頸部多見，四肢、軀干次之。IH可分為淺表型血管瘤（占約65%），深度型血管瘤（占約20%）及混合型血管瘤（占約15%），一般經歷生長期、靜止期和消退期三個階段[1]。IH發病率高達10%左右，男女發病率為1：（3～5）[2]。目前IH可能存在以下幾種發病機制：①血管瘤細胞來源與轉化失衡;②信號轉導通路失調;③腎素-血管緊張素系統異常;④基因發生突變;⑤缺氧、分娩過程中的機械應激及其他外源性因素。大部分IH可自然消退，但自然消退完成后有25%～69%的患兒留有瘢痕、萎縮、色素減退、毛細血管擴張和皮膚松弛等后遺癥[3]。剩余約10%IH可能呈繼續生長趨勢，不僅對患兒外形美觀及心理造成嚴重影響，還可能引起出血、感染、功能障礙等多種并發癥。目前，IH的治療方法主要包括藥物治療與激光、放射、冷凍及手術等非藥物治療，由于各種治療方案均存在一定不足，故尚無統一治療標準，有時需要運用多種治療手段，建立個性化治療方案。而口服β受體阻滯劑普萘洛爾與激光已被多項研究證實治療IH具有一定的安全性及有效性，所以本文主要分析585/1 064nm雙波長染料激光聯合普萘洛爾藥物治療淺表性嬰幼兒血管瘤的療效，現將結果報道如下。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：選擇2017年9月-2019年9月青島大學醫學院附屬煙臺毓璜頂醫院燒傷整形外科收治的138例淺表性血管瘤患兒為研究對象，其中男34例，女104例，年齡0～36個月。根據不同治療方案將患兒分為三組：激光治療組（n=52）、口服藥物治療組（n=46）和聯合治療組（n=40）。治療前了解患兒病史，完善相關輔助檢查并向患兒監護人詳細說明每種治療方案的優缺點，治療方案在服從治療原則的基礎上由監護人選擇，并簽署知情同意書。患兒就診分組后，根據治療順序給每一個患兒依次進行編號，詳細記錄患兒相關病歷資料入檔，每次治療前記錄患兒年齡、病變部位、病變大小、治療時間、治療結果和不良反應，并由專人用同一相機，在同一環境及同樣角度對病灶拍照并整理歸檔。以上研究內容均符合青島大學醫學院附屬毓璜頂醫院倫理委員會要求。

1.2 納入和排除標準：納入標準：①符合《2016版血管瘤和脈管畸形診斷和治療指南》淺表型嬰幼兒血管瘤診斷標準者;②未經其他任何方案治療者;③年齡0～36個月。

排除標準：①高風險血管瘤;②深部或混合型血管瘤;③接受過醫治的患兒;④有普萘洛爾過敏史或激光不耐受者;⑤有普萘洛爾用藥禁忌者;⑥合并其他心臟、肝臟等嚴重器質性病變者;⑦治療過程患兒失訪或患兒家屬強烈要求退出者。

1.3? 材料和方法

1.3.1 激光治療組：采用美國賽諾秀（Cynosure）公司生產的Cynergy皮膚激光治療儀，其整合了585nm閃光燈泵脈沖染料激光（PDL）和1 064nm的Nd：YAG激光兩個獨立的激光頭，通過采用Multiplex技術，系統順序發射出不同波長的激光，結合了Smartcool動態冷卻系統。PDL：脈沖寬度2.0ms，發射頻率1Hz，光斑直徑均選擇7mm;Nd：YAG激光：脈沖寬度15ms，發射頻率5Hz，光斑直徑7mm。

治療前治療區域皮膚表面涂抹利多卡因乳膏30min行局部麻醉，然后清潔治療區域皮膚。治療時操作者及患兒均佩戴護目鏡或護目罩保護眼睛。醫治時依據患兒年齡、瘤體部位、大小、深度、類型及激光照射即刻皮膚的反應選擇合適的醫治參數，常用能量PDL為7～11J/cm2，Nd∶YAG為30～45J/cm2，PDL光斑間重疊<10%。治療時采用Smartcool動態冷卻系統，激光垂直對準皮損，當激光照射后皮損即刻變為紫紅色或暗褐色為醫治結束。激光治療結束后局部用冰袋冷敷30min，同時治療部位外用貝復新凝膠（外用重組人堿性生長因子凝膠）緩解疼痛并幫助恢復，交代患兒家屬避免摩擦及搔抓，待痂皮自然脫落，同時病變部位注意保持干燥、防曬。

1.3.2 口服藥物治療組：采用鹽酸普萘洛爾片（規格：10mg，生產廠家：江蘇亞邦愛普森藥業有限公司，批準文號：H32020133），入組患兒每次需住院治療觀察，呈“階梯式服藥”方式給予普萘洛爾治療。口服劑量從第一天由小劑量0.5mg/（kg·d-1）加至2.0mg/（kg·d-1）維持，每日分3次給藥，給藥前及給藥后1h測血壓、心率、呼吸并觀察有無低血糖、腹瀉及嗜睡等不良反應。如無特殊情況，一般到第3天或第4天加至維持量后可帶藥出院繼續治療，指導家屬持續觀察。

1.3.3 聯合治療組：入組患兒先行口服普萘洛爾藥物（方法同口服藥物治療組）加至維持量，聯合585nm/1 064nm脈沖染料激光進行治療（方法同激光治療組）。

1.4 治療結果評定與隨訪：患兒均隨訪6個月。每月門診復診，拍攝治療區域照片留檔，評估瘤體顏色、大小并記錄其分級，治療結果由兩名經驗豐富的臨床醫師根據患兒復診隨訪情況或照片記錄共同評估。療效評價標準：采用Achauer等的評判標準進行療效評價：Ⅰ級（差）：瘤體縮小≤25%;Ⅱ級（中）：瘤體縮小26%～50%;Ⅲ級（好）：瘤體縮小51%～75%;Ⅳ級（優）：瘤體縮小76%～100%，有效率以Ⅱ級+Ⅲ級+Ⅳ級計，優良率以Ⅲ級+Ⅳ級計[4]。治療過程中詳細記錄每組患兒的不良反應，如：局部治療區域出現皮損、破潰及色素沉著等，全身反應，如：低血糖、低血壓、心動過緩、高鉀血癥、支氣管痙攣、四肢發冷或手足發紺、過敏性皮疹、胃腸道癥狀及睡眠障礙等。

1.5 統計學分析：運用SPSS 23.0進行統計學分析。不同組性別、瘤體部位、治療有效率、優良率比較采用卡方檢驗，不同組年齡、瘤體直徑及治療時間比較采用單因素方差分析檢驗與LSD-t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2? 結果

2.1 三組患兒臨床療效比較：本次臨床研究共納入138例淺表性血管瘤患兒，均遵醫囑完成治療。三組性別、年齡、瘤體部位、瘤體大小等基本情況比較，均無統計學差異（P>0.05），見表1。對患兒給予三組不同治療后療效評定，結果顯示三組治療對嬰幼兒淺表性血管瘤均有較高療效，可以取得較滿意療效（見圖1～3）。同時分析也得出聯合治療組的有效率（97.5%）與激光治療組（96.2%）、口服藥物治療組（95.7%）比較均無顯著性差異（P>0.05）;但聯合治療組的優良率（92.5%）與激光治療組（65.4%）、口服藥物治療組（78.3%）相比，聯合治療組中優良率明顯升高，存在顯著性差異（P<0.05）;聯合治療組達到Ⅳ級（優）的比率（62.5%）與激光治療組（30.8%）、口服藥物治療組（32.6%）相比，聯合治療組療效為優的患兒超過本組治療人數一半，存在顯著性差異，見表2。且聯合治療組達到Ⅳ級（優）所需的治療時間為（4.72±1.03）個月，時間明顯短于激光治療組的（6.65±1.46）個月、口服藥物治療組的（6.83±1.44）個月，存在顯著性差異（P<0.05），見表3。

2.2 三組患兒不良反應比較：在本次實驗中，三組淺表性血管瘤患兒在治療過程中均未出現1例危及生命的和其他嚴重并發癥。但在治療過程中，筆者觀察到9例患兒給予激光治療后局部出現水腫、水皰，但在1周左右均會恢復。3例患兒接受激光治療后出現色素沉著，隨訪也發現局部色素沉著可逐漸減退甚至消失。2例患兒給予普萘洛爾治療后出現輕微腹瀉，1例出現過敏性皮疹，3例患兒經相關科室會診治療后均恢復正常。

3? 討論

嬰幼兒血管瘤主要由血管瘤干細胞、血管瘤內皮細胞、周細胞、脂肪細胞和肥大細胞構成。臨床上對于IH的治療，手術一般適用于自然消退或其他保守治療后效果不佳、破潰或反復出血、較大或較深的或者位于面部特殊部位的IH;冷凍及放射性核素治療曾在淺表性IH治療中取得一定療效，但因其副作用目前臨床對于冷凍及放射治療的選擇都比較慎重且不常使用;局部注射硬化劑和抗腫瘤藥物適用于混合性或瘤體腔隙明顯的IH治療;激光與局部外用藥物對淺表型嬰幼兒血管瘤效果較好，對深部和混合型嬰幼兒血管瘤療效欠佳，故常作為淺表性IH的輔助治療;全身性藥物治療一般適用于瘤體面積較大、位置特殊的難治性IH治療。

2008年，法國Bordeaux兒童醫院Christine Leaute-labreze等偶然發現普萘洛爾在治療嬰幼兒肥厚性心肌病同時也可治療IH，且療效好、副作用少[5]?，F臨床已將普萘洛爾作為治療IH的一線藥物，普萘洛爾在IH中的治療機制可能是：①降低堿性成纖維細胞生長因子（BFGF）、血管內皮生長因子（VEGF）、血管內皮生長因子受體（VEGFR）、葡萄糖轉運蛋白同工型1（GLUT1）、基質金屬蛋白酶2/9（MMP-2、MMP-9）、FOXF1、增殖細胞核抗原、IV型膠原酶等在IH中高度表達促進內皮細胞凋亡;②抑制PI3K、AKT、HIF-1α的活性從而促進血管瘤的消退;③減少血管瘤中內皮細胞的增殖基因p53和BAX，并降低抗凋亡基因Bcl-xl誘導內皮細胞凋亡[6];④抑制血管擴張信號傳遞，減少一氧化氮（NO）等血管擴張因子釋放，導致瘤體血管收縮;⑤拮抗神經遞質和兒茶酚胺對β2受體的激動等作用機制使瘤體減小和消退;⑥抑制血漿腎素活性，降低血管緊張素Ⅱ的水平或直接加速其下降從而促進瘤體消退[7-8];⑦引起血管瘤干細胞失調性成脂分化和凋亡[9];⑧促進由血小板反應蛋白1介導的抗血管生成和由核因子-κB（NF-κB）介導的血管生成受阻[10];⑨對LIN28B/Let-7信號的調制[11]。

普萘洛爾近年來已成為治療IH主要的一種非選擇性β腎上腺素能阻滯劑。有研究表示其推薦的治療窗口為5周～5個月，中國兒童的推薦劑量為1.0～2.0mg/（kg·d-1），西方國家的兒童推薦劑量為2.0～3.0mg/（kg·d-1）[12]。Takenchi Tomoki等通過研究表明口服普萘洛爾3mg/（kg·d-1）對于日本嬰兒是適合且有效的[13]。Lahrichi等在摩洛哥患兒中使用劑量為2mg/（kg·d-1）的普萘洛爾治療，減少了血管瘤的大小和顏色，被證明是安全和有效的[14]。Yang Hao等通過Meta分析得出劑量為2mg/（kg·d-1）的普萘洛爾口服可能是IH的良好選擇[15]。Kim Jaeyoon等研究指出在某些IH患者中，以3mg/（kg·d-1）的劑量進行小于6個月的短期治療能夠穩定并誘發消退，對于單個病變的患者，在退色和縮小尺寸方面對治療的反應更好。此外，就顏色退色而言，男性患者對普萘洛爾治療的反應優于女性患者，并且出生后6個月之前開始治療對減小體型更為有利[16]。本文采用階梯治療方式給予鹽酸普萘洛爾從0.5mg/（kg·d-1）加至維持劑量2mg/（kg·d-1），治療有效率95.7%，優良率78.3%，未發現嚴重不良反應，只有極少數患兒出現腹瀉、過敏性皮炎等不良反應，表明以階梯式給藥方式，2mg/（kg·d-1）維持劑量用于治療本國淺表性嬰幼兒血管瘤是安全、有效的。但在部分實驗中也提到治療過程中可能的不良反應：低血糖、低血壓、心動過緩、高鉀血癥、支氣管痙攣、四肢發冷或手足發紺、過敏性皮疹、胃腸道癥狀及睡眠障礙等。由于普萘洛爾為一種親脂性非選擇性β1、β2受體阻滯劑，可以穿過血腦屏障，故其對嬰幼兒中樞神經系統是否存在潛在的長期有害影響也引起一定關注。雖有研究報道普萘洛爾治療6個月不會增加3歲以下早產兒與足月兒患者的不良反應或生長障礙的風險[17]。但目前這類臨床實驗太少，所以還需要進一步探討。近年來，眾多學者為了更好地將β受體阻滯劑用于治療IH，積極嘗試了許多新的方法，包括：①新的替代藥物，如：阿替洛爾、倍他洛爾、卡替洛爾、納多洛爾等。但缺乏大量的臨床實驗，這些替代藥物的安全性還需進一步驗證;②將口服改為局部使用并開發新的局部制劑，目前已投入臨床使用的藥物有噻嗎洛爾、普萘洛爾、倍他洛爾、阿替洛爾和卡替洛爾。制劑除了傳統的凝膠或水凝膠、乳膏、油膏等形式，現為了提高藥物局部濃度，還研究出普萘洛爾微球脂質體[18]、聚乙烯醇-介孔二氧化硅納米粒子-普萘洛爾（PVA-MSN-PRN）遞送藥物系統[19]、由聚乙烯醇和丙烯酸聚合物組成的薄膜聚合物薄膜系統[20]、微針（MNs）預處理治療區域皮膚增加局部皮膚微乳制劑藥物濃度[21-22]、制備普萘洛爾的非晶態熔體并結合到透皮貼片中[23]。然而，這些載體中活性藥物成分及其毒性和穩定性問題尚未得到可靠驗證;③開發普萘洛爾異構體，普萘洛爾是由R和S立體異構體組成的外消旋混合物，只有S立體異構體對β-腎上腺素能受體具有顯著的活性，R-普萘洛爾抑制了血管的生長，臨床嘗試開發R-普萘洛爾治療嬰兒血管瘤和其他血管生成疾病[24]。但是，仍有必要進一步研究其治療功效和安全性。

激光作為IH的主要治療方式之一，其安全性及有效性已有許多研究證實。2018年，黃立軍等[25]通過研究表明在IH病灶選擇合適的參數情況下1 064nm及595nm激光治療安全性、有效性值得肯定。目前，臨床應用于治療血管瘤的主要有脈沖染料激光（PDL，585nm，595nm）、Nd：YAC激光（1 064nm）、強脈沖光（IPL）與KTP激光。本研究運用的是采用Multiplex技術的Cynergy雙波長激光器，能以精確的時間間隔按順序相繼序貫發射585nm和1 064nm兩種激光，利用選擇性光熱原理，足夠的脈沖能量，特定的波長可被血紅蛋白選擇性吸收而凝固，每個脈沖傳輸的高密度能量，同時有效集中于患部，周圍正常皮膚組織不受傳導熱的影響，以至于正常皮膚不受損害，保持皮膚美觀，減少治療次數。其冷卻輔助技術，使治療過程更安全舒適，不損傷皮膚，副作用顯著減少。本次研究中激光組46例淺表性血管瘤患兒，采用Cynergy雙波長激光治療后有效率達96.2%，優良率為65.4%，表明淺表性的IH患兒早期采用激光干預治療，選擇合適治療參數，有利于加速瘤體消退，達到良好療效，不良反應一般比較輕微，如：皮膚水腫、水皰，少數出現色素沉著等，但絕大多數可緩慢恢復。但本實驗中將585/1 064nm雙波長激光與口服鹽酸普萘洛爾藥物聯合后用于嬰幼兒淺表性血管瘤后，其優良率、療效達到IV級即接近完全治愈淺表性血管瘤的患兒均優于單獨運用585/1 064nm雙波長激光與單獨口服鹽酸普萘洛爾藥物，且兩者聯合治療到達IV級所需要的時間也較單獨應用585/1 064nm雙波長激光與單獨口服鹽酸普萘洛爾藥物更短。

綜上所述，585/1 064nm雙波脈沖染料激光與普萘洛爾對淺表性IH均有較理想的療效，且不良反應相對較少，大多后期可恢復。而激光聯合口服普萘洛爾藥物治療淺表性IH的療效優于單獨治療，且可縮短IH治療時間，可作為臨床治療淺表性IH的一種選擇。

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[收到日期]2020-03-31

本文引用格式：李雪麗，孫小云，尤加銳，等.Cynergy雙波長激光聯合普萘洛爾治療嬰幼兒淺表性血管瘤[J].中國美容醫學，2021，30（1）：? 61-66.