肝癌合并門靜脈高壓的局部消融治療

羅 文， 帖 君

1 空軍軍醫大學西京醫院 超聲科， 西安 710032； 2 空軍軍醫大學西京消化病醫院 介入中心， 西安 710032

原發性肝癌是世界范圍內癌癥死亡的主要原因之一，也是目前我國第4位常見惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因[1]。近年來隨著多種治療方法的綜合應用，患者生存率不斷提升。目前，局部消融治療已被公認為是肝癌，特別是早期肝細胞癌(HCC)治療的有效方法之一，主要包括射頻消融、無水乙醇注射、微波消融等[2-3]。局部消融治療在保留肝實質及治療安全性高等方面的優勢，使其成為失去手術時機的肝癌患者的替代選擇。然而大部分肝癌合并肝硬化，而肝硬化常常導致不同程度的門靜脈高壓[4]， 在消融治療中合并門靜脈高壓的患者并不在少數。肝癌、肝硬化、門靜脈高壓這三者之間并不獨立，常常相互影響[5]。門靜脈高壓患者所導致的脾功能亢進及食管靜脈曲張，肝功能下降等因素，也為消融治療帶來了風險。隨著治療技術的發展及圍術期管理的完善，多年來局部消融在合并門靜脈高壓的肝癌治療方面的應用不斷加強。回顧了近年來國內外研究結果及進展，以期為合并門靜脈高壓的肝癌局部消融治療提供思路和對策。

1 肝癌合并門靜脈高壓的臨床治療概況

對于合并門靜脈高壓的早期肝癌，肝移植被廣泛認為是最佳治療方案[6]。對于直徑≤ 5 cm、數目≤ 3個的HCC合并門靜脈高壓, 如同時伴有肝功能不良、肝癌位置不佳、門靜脈或肝靜脈無癌栓、并且無肝外轉移灶者，可進行肝移植術治療。但由于捐獻器官的短缺及等候供體過程中腫瘤繼續發展惡化，使肝移植手術受到了很大限制。

外科手術切除是除肝移植之外治療肝癌的一線方案[7]。但合并嚴重門靜脈高壓的肝癌患者極大地增加了肝切除術的風險。術后肝竇數量減少，門靜脈高壓進一步加重，食管胃底曲張靜脈破裂出血，難治性腹水及肝衰竭的風險顯著升高。由于病情復雜，手術風險高，合并門靜脈高壓的肝癌患者既往被認為不適合行手術切除[8]。近年來隨著醫學技術的進步和圍手術期管理的提升，對于一般狀況良好，肝功能Child-Pugh分級為 A級或 B級，肝儲備功能正常，無肝外遠處轉移的患者，手術切除治療合并門靜脈高壓的肝癌也在逐漸開展，特別是腹腔鏡下肝切除術，可能成為合并門靜脈高壓的BCLC 0期或A期HCC的治療方法[9]。

對于合并門靜脈高壓的早期肝癌患者，或不能耐受外科手術的患者，局部消融治療創傷小、并發癥少、對肝功能影響相對較小、恢復快。局部消融通過物理或化學的作用使靶區細胞發生壞死，主要包括熱消融(射頻、微波、激光)、化學消融(無水乙醇注射)及冷凍消融(氬氦刀)等。目前臨床應用較為廣泛的是射頻及微波消融，對于直徑小于3 cm的肝癌，可取得與肝切除和肝移植相同的治療效果[2]。肝切除術后會導致門靜脈壓力進一步增高，但局部消融對門靜脈壓力影響較小。對于有食管胃底靜脈曲張出血、腹水等門靜脈高壓并發癥的早期肝癌患者，可先行經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)處理門靜脈高壓并發癥，然后再行消融治療。當部分合并門靜脈高壓并發癥的肝癌患者無法手術或者無法進行局部消融時，經導管肝動脈化療栓塞術(TACE)是可供選擇的治療方式，同時也是潛在可切除患者的過渡治療方法。

針對不同的病情，消融可以和TACE、TIPS、脾切除、血管斷流術等其他方法聯合應用，達到更好的治療效果。總之，肝癌合并肝硬化門靜脈高壓的患者病情復雜，治療選擇仍然存在爭議。其治療原則首先需考慮腫瘤位置、肝功能、肝儲備功能狀況及門靜脈高壓的程度，評估是否有手術指征。對于失去手術時機的患者，可根據病情，考慮選擇射頻等局部消融或TACE等微創的方法。特別是對于失去手術時機的小肝癌(≤3 cm)患者，單獨局部消融治療在保證腫瘤滅活的同時，對保存肝功能及減少術后并發癥具有積極的作用。對于失去手術時機的3～5 cm HCC, TACE聯合局部消融治療目前被考慮為一線治療方案[10]。

2 肝癌合并門靜脈高壓的消融治療效果

2.1 與手術切除相比 盡管手術切除仍然是肝癌治療的一線方法，但是合并門靜脈高壓的肝癌手術切除治療可能面臨著出血及術后肝損傷等風險。已有多項研究表明，射頻消融對于早期肝癌(BCLC 0-A)合并門靜脈高壓的治療與手術切除治療效果相似(表1)[8,11-15]，能夠減少術后并發癥及縮短住院時間[12-13]。據文獻[16]報道，局部消融平均住院日1～3 d，肝切除術平均住院日6～8 d。但是，手術切除組在提高長期生存率及延長腫瘤復發時間方面可能略有優勢[13]。

肝切除術后會導致門靜脈壓力進一步增高，但射頻消融對于對門靜脈壓力影響較小。對于早期肝癌，重復性的射頻消融也不會引起門靜脈壓力的改變。Lee等[17]對24例反復行射頻消融HCC合并門靜脈高壓的患者進行分析，結果表明射頻消融對于HCC合并門靜脈高壓患者的肝功能及門靜脈壓力沒有影響。

然而，近年來文獻[18]報道約有25%的HCC在經皮超聲上是不能顯示的。由于病灶位置、大小所限，如果經皮局部消融受到限制，腹腔鏡下消融將是可供選擇的方法。處理位于肝頂部，肝邊緣及鄰近其他臟器的病灶，腹腔鏡下的局部消融在技術上更為靈活，可以更好的顯示病灶并避免周圍臟器損傷。有研究[19]對腹腔鏡下局部消融早期肝癌的長期效果進行分析，術后1、3、5年生存率可達80%、47%～55%和34%。Cillo等[20]對169例失去手術時機、不能進行經皮消融的HCC患者(大部分合并門靜脈高壓)進行了腹腔鏡下局部消融治療，其中射頻消融103例，微波消融8例，無水乙醇注射58例。在術后沒有出現患者死亡，3年生存期達到47%。但是部分前期做過肝切除術的患者可能存在腹腔黏連，這使得腹腔鏡操作難度加大，手術時間延長，增加了其他臟器損傷的風險。

除了HCC，對合并門靜脈高壓的其他種類肝腫瘤的局部消融治療，近年來也有初步探索。Díaz-González等[21]對大部分合并肝硬化門靜脈高壓的肝內膽管細胞癌進行熱消融，取得較好的治療效果，完全消融率可達92.6%，平均生存期達30.6個月，對于≤2 cm病灶，平均生存期達到94.5個月。

2.2 肝癌合并門靜脈高壓的消融聯合其他治療方法 聯合脾切除的局部消融可使合并門靜脈高壓的肝癌患者獲益。Jia等[22]聯合腹腔鏡下脾切術及同步射頻消融治療早期肝癌，術后中到重度并發癥發生率為30%，圍手術期無患者死亡。1、3、5年總體生存率可達90.5%、73.3%和60.4%。據文獻[23]報道，腫瘤大小、數目、術后肝切除引起的肝衰竭和肝功能Child評分是影響總體生存率的獨立危險因素。成劍等[24]對小肝癌進行超聲引導微波消融聯合腹腔鏡脾切除加賁門周圍血管離斷術治療，術后住院時間(12.1±4.6) d，肝臟腫瘤消融完全，無消化道再出血，無術后其他嚴重并發癥。Zhang等[25]對35例內鏡下治療失敗的HCC合并食管靜脈曲張的患者進行脾切除及胃上部血供阻斷術，之后再進行肝切除(n=19)或射頻消融(n=16)。術后3個月僅有2例患者經內鏡檢查還存在食管靜脈曲張。有1例患者出現食管靜脈曲張出血，經內鏡下硬化治療后好轉。術后各組中沒有出現死亡、肝衰竭、肝性腦病及致死性脾切除后感染。其中肝切除組中術后有14例患者發生腹腔積液，射頻消融組僅有6例(P<0.05)。肝切除組中術后有9例患者發生肺部感染，射頻消融組無此并發癥(P=0.001)。

腹腔鏡途徑下射頻消融聯合脾切除及內鏡下食管靜脈曲張套扎可能為減少外科風險，迅速提升血小板，減少嚴重并發癥方面提供幫助。Hu等[26]對合并門靜脈高壓的單發小肝癌(≤3 cm)采用腹腔鏡下射頻消融聯合脾切除及內鏡下食管靜脈曲張套扎，1年無瘤生存率可達78%，21個月無瘤生存率可達61.4%。術后10例患者出現肝功能下降、腹腔積液或者門靜脈栓子形成，但無死亡病例。

表1 肝切除術和局部消融治療合并門靜脈高壓的HCC患者效果比較

對于失去手術時機的3～5 cm HCC，TACE聯合局部消融治療目前被認為是一線治療方案[10，27]。近年來，對射頻消融聯合TACE治療中晚期肝癌患者的研究較多，研究表明射頻消融聯合TACE明顯提高生存率、延長患者生存期。 Saviano等[28]對25例失去手術時機的代償期肝硬化合并單發HCC(≥3 cm)患者進行了射頻消融聯合TACE治療，其中65%的患者合并嚴重門靜脈高壓。射頻消融聯合TACE組的長期生存率與手術切除組無差異，雖然局部腫瘤進展率(58.1%)高于手術切除組(21.8%)。射頻消融聯合TACE治療未見嚴重并發癥，手術切除組1例死亡，1例出現嚴重并發癥。

3 局部消融治療面臨的風險

門靜脈高壓及其并發癥是局部消融面臨的主要風險。門靜脈高壓是一個臨床綜合癥，在血流動力學上定義為跨越肝臟的血流壓力階差升高(門靜脈壓力和下腔靜脈間的壓力差)超過正常值(5 mm Hg)[29]。胃底食管靜脈曲張是門靜脈高壓的直接后果。HCC并發門靜脈高壓癥的患者消化道出血的發生率約占76.5%，而 41.6 % HCC患者死于食管靜脈曲張出血。因門靜脈高壓導致的靜脈曲張出血是局部消融術后的主要致死原因之一。除了較高的出血風險外，合并門靜脈高壓的肝癌患者常常存在肝損傷，身體一般情況差，這些因素會影響預后，限制了局部消融治療，特別是局部復發患者。

合并門靜脈高壓的肝癌局部消融術后，影響患者預后的因素比較復雜。目前研究[13,16,30-31]認為脾大、年齡>60歲、白蛋白<3.5 g/dl、AFP>200 ng/ml和腫瘤數目多是影響預后的危險因素。脾大的患者具有較差的肝功能儲備，影響到小肝癌患者消融術后長期生存，Wu等[32]發現伴有脾大患者的5年累積生存率為54.8%，而不伴有脾大患者為77.8%(P<0.05) 。Yang等[30]通過對316例患者進行射頻消融治療后為期10年的觀察隨訪，發現Child-Pugh分級、門靜脈高壓以及腫瘤數量與總體生存率相關。對于腹腔鏡下局部消融治療，術中超聲發現的浸潤型HCC、病灶位于肝表面、HCC復發灶也被認為是術后肝內復發的獨立危險因素[19]。門靜脈高壓和食管靜脈曲張也是影響局部消融后患者長期生存率及腫瘤復發的因素[30,33-34]。Fang等[35]對280例早期HCC患者(68.6%合并門靜脈高壓)進行局部射頻消融，5年累積生存率分別為50.6%(門靜脈高壓組)和76.7%(非門靜脈高壓組)。除了內鏡下評價食管靜脈曲張，Kim等[34]發現在HCC射頻消融術后，CT顯示食管靜脈內徑≥2 mm或胃底靜脈內徑≥10 mm是腫瘤肝內遠處復發的獨立預測因素。因此，CT上表現的食管胃底靜脈曲張可能被用來預測射頻消融后肝內復發。

根據文獻[11-13]，合并門靜脈高壓的HCC患者在接受單純局部消融術后并發癥一般程度較輕，Ⅲ級以上并發癥<3 %，輕度并發癥(Ⅰ/Ⅱ) <30%。主要表現為疼痛、發熱、腹/胸腔積液、膽管炎、膽漏、肝損傷、腹腔內感染等，少見并發癥包括術后輸血、肺炎、皮膚燒傷、食管靜脈破裂出血、門靜脈血栓形成、術后呼吸窘迫、包膜下血腫形成、肝性腦病、自發性腹膜炎、心律失常等[16]。腹腔鏡下局部消融術后，腹腔積液發生率可能增加。然而，對于局部消融聯合其他治療后，嚴重并發癥發生比例增大。Pei等[23]發現射頻消融聯合脾切除術后最常見的并發癥是因低蛋白血癥及凝血狀態不佳需要輸血，有少數患者因腹腔內出血而需要二次手術或在住院期間出現食管靜脈破裂出血。腫瘤越大、肝功能越差以及慢性肝炎越嚴重，術后并發癥發生率越高。當然，局部消融治療還可能存在消融引起的鄰近臟器損傷，穿刺引起的出血等并發癥，特別是位于風險部位(大血管旁、肝邊緣或靠近空腔臟器)的肝癌。

4 局部消融治療的圍手術期對策

4.1 門靜脈高壓的評價 門靜脈高壓直接關系到局部消融術后并發癥及患者生存期，因此在局部消融圍手術期客觀評價門靜脈高壓，對于指導患者治療有著重要意義。

對于肝硬化患者，通常用肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)反映門靜脈壓力，而避免對門靜脈直接穿刺，這也是目前診斷和評估的金標準。HVPG大于10 mm Hg，被認為是有臨床意義的門靜脈高壓，因為所有臨床癥狀都表現在這個界值水平以上。但是HVPG測量為有創操作，花費多，對操作者技能及設備要求也較高。

在臨床實際工作中，許多非侵入性檢查結果可以用來綜合評價門靜脈高壓[36]。(1)內鏡下食管胃底靜脈曲張的表現對于門靜脈高壓的診斷具有100%的特異度。然而，約有50%的代償期肝硬化患者并沒有發生食管胃底靜脈曲張，但在血流動力學上已經表現出門靜脈高壓，成為肝功能失代償及HCC發生的高風險因素。(2)超聲是懷疑肝硬化和門靜脈高壓患者的一線影像診斷方法，具有較高的特異度。脾大(脾臟長徑>12 cm)是最常報道的提示門靜脈高壓的超聲征象，敏感度高，但特異度較低。與之相反，門靜脈側支循環開放在診斷門靜脈高壓上具有100%特異度，而敏感度較低。超聲上沒有陽性發現時，也并不能完全排除門靜脈高壓。瞬時彈性成像評價肝臟硬度改變也和門靜脈高壓有較好的相關性[37]。(3)實驗室檢查結果中，血小板的下降(和/或合并脾臟增大)是被認為與門靜脈高壓相關的非侵入性指標，但是目前并沒有采用血小板值直接診斷和排除門靜脈高壓的標準。多項檢查結果常常相互補充，為門靜脈高壓診斷提供參考依據。有研究[38]認為將肝臟硬度、血小板及脾臟大小綜合考慮，可將診斷準確率提高到86%。

局部消融術后可采用多普勒超聲評價診斷和監測門靜脈高壓，CT也可以被用來觀察脾大及食管靜脈曲張。El Sherbiny等[39]發現射頻消融以后多普勒超聲顯示脾動脈阻力指數有所上升，但是微波消融沒有引起多普勒血流參數的變化。TACE術后會伴隨肝血管參數明顯上升。Kim等[40]發現消融術后利用肝臟CT橫斷面圖像診斷高風險食管靜脈曲張的平均敏感度、特異度、陽性預測值和陰性預測值分別為90.1%、86.39%、70.9%和 95.9%。

4.2 圍手術期對策 HCC合并門靜脈高壓癥合理治療方案應該是治療肝癌同時兼顧到預防食管靜脈曲張破裂出血，糾正脾功能亢進和防止術后肝衰竭 。

局部消融治療術前應評估影像學圖像，規劃消融范圍及消融針穿刺路徑，充分考慮鄰近臟器、大血管可能發生的損傷，給予必要的保護措施，如人工腹水等；評估肝功能儲備和止血凝血功能，預測可能發生的肝衰竭及出血等并發癥。根據血常規和凝血功能檢測結果進行術前備血，輸注血小板、維生素K等，改善凝血功能。重視肝功能 Child-Pugh 分級評估，可通過影像學評估腹腔積液情況，通過血清生化檢測肝功能，對于術前肝功能較差的患者，可以先行補充白蛋白、退黃和護肝等治療。

對于可消融的HCC合并中重度門靜脈高壓患者，在局部消融治療前，如出現食管胃底靜脈曲張破裂出血等嚴重并發癥，應先進行內鏡下血管套扎、硬化劑注射，或TIPS術進行止血和/或預防再出血，再進行局部消融治療。對于肝功能處于失代償期的患者，術前除了評估腫瘤情況外，更需充分考慮肝臟儲備功能以及門靜脈高壓的程度，治療方案需兼顧HCC和門靜脈高壓兩個方面，以選擇合理的消融方式，做到個體化治療。

局部消融術前進行TIPS，可降低門靜脈壓力。Qiu等[41]對113例小肝癌合并門靜脈高壓患者進行了TIPS術聯合射頻消融術，門靜脈壓力從TIPS術前(29.0±4.1) mm Hg下降到術后(18.1±2.9) mm Hg，門靜脈高壓癥狀緩解。而后進行射頻消融術(其中89例在射頻消融前進行了TACE/TAE治療)。在TIPS術后進行射頻消融聯合TACE/TAE治療的患者中44.9%生存期大于5年，高于單獨進行TACE/TAE治療的患者(29.2%)。Park等[42]回顧性研究了對前期植入TIPS支架的19例HCC患者所進行的射頻消融治療，其中18例患者的肝功能分級為Child-Pugh B或C。所有病灶得到完全消融，消融后即刻評價100%TIPS支架通暢，術后1個月95%TIPS支架保持通暢，研究認為射頻消融不會影響到TIPS支架的通暢性，而支架的植入也不是射頻消融的絕對禁忌證。

肝動脈-門靜脈瘺是罕見的并發癥，發生率約為0.3%。但是較大的肝動脈-門靜脈瘺可能造成門靜脈壓力進一步升高，導致食管靜脈出血。Sonomura等[43]報道了1例70歲的多發HCC患者，在射頻消融后，由于門靜脈高壓及肝動脈-門靜脈瘺形成，造成食管靜脈曲張迅速進展至F3級，他們采用α-氰基丙烯酸正丁酸(組織醫用黏合劑)進行肝動脈-門靜脈瘺栓塞，而后食管靜脈曲張恢復至F1級，并通過內鏡下硬化治療降低了靜脈曲張出血的風險。

門靜脈癌栓為中晚期肝癌常見的合并癥，也是局部消融術后并發癥之一。門靜脈癌栓不僅可引起肝內復發和轉移，還可以加重門靜脈高壓，甚至導致肝衰竭。Wu等[44]通過經皮門靜脈內射頻消融能夠安全有效的消融門靜脈內栓子并開通門靜脈，降低門靜脈壓力，但仍需要前瞻性的研究。

局部消融術后應重視門靜脈高壓患者肝功能的動態監測，管理液體出入量，合理使用護肝藥物，根據情況可使用保護胃黏膜藥物、止血藥物。 此外，門靜脈高壓患者免疫力低，再加上手術和出血等對機體免疫功能的影響，有自發性腹膜炎的風險。

局部消融術后需要定期隨訪觀察。門靜脈高壓可能是術后HCC復發的預測指標，因此，合并門靜脈高壓的患者在局部消融后，要強調規律及定期的復查，以便及時的發現復發病灶，使其在早期得以控制。術后定期的CT隨訪對于及時發現高風險的食管靜脈曲張具有重要意義。

此外，多學科團隊協作對于早期肝癌達到根治療效及延長生存期有著重要作用[45]。多學科團隊可包括肝病專家、移植專家、介入專家、腫瘤內外科專家等，通過定期討論治療方案，就患者管理達成統一意見，有助于提升患者管理效率。

5 總結

綜上所述，肝癌合并門靜脈高壓患者病情復雜，其治療仍然存在很多挑戰。對于失去手術時機的患者，局部消融治療以及其聯合其他治療方法是可供選擇的方案。特別是對于小肝癌(≤ 3 cm)患者，單獨局部消融治療在保證腫瘤滅活的同時，對保存肝功能及減少術后并發癥具有積極的作用。對于3～5 cm HCC, TACE聯合局部消融治療目前被考慮為一線治療方案。圍手術期客觀評價門靜脈壓力，合理規劃消融范圍和穿刺路徑，預防食管靜脈曲張破裂出血，糾正脾功能亢進和防止術后肝衰竭，做好多學科團隊協作管理，有助于提升消融后患者管理效率。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：羅文負責文獻檢索、撰寫及修改論文；帖君負責擬定寫作思路，指導撰寫及修改論文，并最后定稿。