腹腔鏡脾臟切除賁門周圍血管離斷術治療Child-Pugh A/B級肝硬化門靜脈高壓癥的臨床效果分析

李昌旭， 徐露瑤， 汝 娜， 任雪康， 唐朝輝， 王英超

吉林大學第一醫院 肝膽胰外二科， 長春 130000

肝硬化門靜脈高壓癥導致的肝功能惡化和食管胃底靜脈曲張是當前消化科醫生面臨的兩大難題[1]，肝功能惡化導致的頑固性腹水、肝腎綜合征、肝性腦病暫無較好的治療方案[2]，食管胃底曲張靜脈破裂出血導致病情兇險，死亡率較高[3]。延緩肝功能惡化，預防上消化道出血是當前肝硬化門靜脈高壓癥治療方案的關鍵[2]。20世紀80年代我國外科學家裘法祖首創脾臟切除聯合賁門周圍血管離斷術(splenectomy and pericardial devascularization, SPD)，隨后大量實踐證明SPD能有效控制食管胃底曲張靜脈破裂導致的上消化道出血[4]。然而，SPD對肝功能的影響，文獻[5-8]報道不一，部分外科學者認為斷流手術減少門靜脈的血流量[6]，門靜脈血供減少20%～40%將引起肝功能的進一步損害[7]。隨著腹腔鏡技術的發展，腹腔鏡脾臟切除賁門周圍血管離斷術(laparoscopic splenectomy and pericardial devascularization, LSPD)在臨床中常規開展[9-10]。LSPD創傷小、恢復快、術后并發癥少，因此探討LSPD的臨床療效具有現實意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取本院肝膽胰外二科2017年8月—2017年12月接受LSPD的肝功能Child-Pugh A/B級門靜脈高壓癥患者作為外科組；同時在本院肝膽內科選取接受保守治療的肝功能Child-Pugh A/B級門靜脈高壓癥患者作為內科組。

1.2 納入標準和排除標準 納入標準：(1)肝功能Child-Pugh分級為A級或B級；(2)脾大、脾功能亢進；(3)外科組患者均順利接受LSPD，內科組患者接受保守治療；(4)乙型肝炎病史且兩組患者入組后均長期接受抗HBV治療。排除標準：(1)年齡>65歲；(2)無法排除是否合并酒精性肝硬化及藥物性肝硬化；(3)內科組患者在隨訪期間接受分流或斷流手術；(4)兩組患者出院后診斷肝癌且接受肝癌根治手術；(5)合并消化道潰瘍患者(因實行LSPD后需口服阿司匹林預防門靜脈系統血栓，對于合并消化道潰瘍患者可能促發上消化道出血，排除此類對出血人數的干擾)；(6)失訪、隨訪資料不全。

1.3 主要治療方案

1.3.1 外科組主要治療方案 (1)一般治療方案：完善肝功能、生化、血常規、腹部CT等常規檢查，根據檢查結果給予對癥及抗病毒治療。其中術前血小板計數<30×109/L的患者，術前輸注300 ml血小板。術后第1天檢查凝血常規，凝血常規未見明顯異常術后第2天常規給予肝素5000 IU/d，連續使用7 d；血小板計數≥300×109/L口服阿司匹林。出院后按隨訪要求于門診復查肝功能、生化、血常規、病毒載量及腹部彩超。(2)排除手術禁忌，擇期行LSPD，手術步驟參照文獻[11]。術后患者規律性口服阿司匹林(150 mg，1次/d)及利伐沙班(10 mg，1次/d)。

1.3.2 內科組主要治療方案 完善肝功能、生化、血常規、腹部彩超等基本檢查后給予抗病毒及護肝等內科常規治療，具體藥物、劑量因人而異。限制水和鈉鹽的攝入，根據患者生化檢查合理給予速尿和保鉀利尿劑，低蛋白血癥患者每周定期輸注白蛋白。治療期間出現相關并發癥則給予對應治療措施，定期復查，不適隨診。

1.4 主要觀察指標 收集患者不同時間點肝功能指標數值，如膽堿酯酶、白蛋白、Child-Pugh評分、凝血酶原時間、甲胎蛋白水平、門靜脈血栓人數等。

1.5 隨訪 采用門診和電話方式進行隨訪，出院前3個月每月隨訪1次，隨后每2月隨訪1次直至出院后1年，1年以后每3個月隨訪1次至2019年6月30日隨訪結束。

1.6 倫理學審查 本研究方案經由吉林大學第一醫院倫理委員會審批，批號：2017-451?；颊呒凹覍倬炇鹬橥鈺?。

2 結果

2.1 一般資料 符合入組標準的外科組患者40例，內科組患者44例。兩組患者的性別、年齡、BMI、血紅蛋白、高血壓病、糖尿病、膽堿酯酶、白蛋白、Child評分差異均無統計學意義(P值均>0.05)(表1)，具有可比性。

2.2 內科組與外科組觀察指標的比較 出院后6、12、24個月外科組膽堿酯酶水平高于內科組，Child-Pugh評分相對于內科組降低，差異均有統計學意義(P值均<0.05)。出院后12、24個月外科組白蛋白水平高于內科組，上消化道出血率低于內科組，差異均有統計學意義(P值均<0.05)。院外第12個月內科組上消化道出血者3例行保守治療，13例行介入治療；外科組2例行保守治療，4例行介入治療。院外第24個月內科組上消化道出血者4例行保守治療，20例行介入治療；外科組3例行保守治療，9例行介入治療。內科組患者介入治療所占比例高。外科組出院后24個月甲胎蛋白水平顯著增高人數少于內科組，差異有統計學意義(P<0.05)。出院12個月外科組門靜脈血栓發生率顯著高于內科組(P<0.05)。后續入組患者強調復查血常規、凝血常規，根據檢查結果指導患者口服阿司匹林及利伐沙班，隨后入組患者門靜脈血栓新增人數明顯減少，因此出院24個月兩組門靜脈血栓發生率比較差異無統計學意義，即外科手術導致的門靜脈血栓可以通過藥物改善(表2、3)。

2.3 外科組患者手術前后肝功能變化 外科組患者手術前后各時間點白蛋白、膽堿酯酶、凝血酶原時間、Child-Pugh評分比較，差異均有統計學意義(P值均<0.05)(表4)。

表1 外科組和內科組患者一般資料比較

表2 外科組及內科組患者出院后肝功能指標及定量指標比較

表3 外科組及內科組患者出院后上消化道出血、門靜脈血栓、甲胎蛋白比較

表4 外科組患者手術前后肝功能指標比較

3 討論

本研究對40例行LSPD的患者和44例內科治療患者的肝臟功能、上消化道出血及門靜脈血栓情況進行了監測，統計分析表明LSPD術后6、12、24個月外科組患者肝功能指標較內科保守治療患者明顯改善，這一結論與相關文獻[12]結果一致，且有效預防上消化道出血，長期口服抗血小板藥物后，降低了門靜脈血栓發生率。Child-Pugh評分量表在臨床實踐中因其“綜合性”和“可量化”成為評估肝功能的良好工具[13]；血清膽堿酯酶用于診斷肝臟疾病，其減低程度與肝臟實質損傷程度呈正相關[14]；白蛋白可檢測慢性肝病的肝功能變化并反映肝實質細胞的儲備功能；凝血酶原時間通過反映凝血因子來體現肝功能。根據以上4項指標在不同組別、不同時間點的變化，并結合統計學分析證明LSPD療效的手術安全性、較內科治療的優越性，及術后改善自身肝功能的有效性是本研究的關鍵。此外，為盡可能排除相關混雜因素對上述結論的影響，在患者入組時對納入標準和排除標準進行了反復的思考斟酌，如：內外科組患者在院外隨訪過程中，一旦診斷肝癌且接受肝癌根治手術則從組內剔除；兩組患者在隨訪及定期復查過程中均堅持抗HBV治療，盡量保證兩組患者除手術以外治療因素的一致性；排除兩組中合并消化性潰瘍患者，防止外科組中阿司匹林導致上消化道出血及潰瘍性上消化道出血額外造成的出血人數干擾。筆者認為LSPD不應僅局限于預防上消化道出血，這一術式在改善肝功能方面同樣發揮積極作用。此觀點與部分文獻[7]報道的斷流手術導致肝功能惡化的觀點相反。肝炎后肝硬化因纖維組織和肝細胞不規則再生導致肝竇和竇后阻塞，門靜脈血流不易入肝，血液相對滯留導致門靜脈壓力升高。但是，肝硬化門靜脈壓力升高也是機體代償功能的體現，是機體維持肝臟門靜脈血流灌注的重要機制。隨著臨床試驗的開展，已經認識到門靜脈血中營養肝臟細胞的因子，如胰島素[15]、胰高血糖素[16]等，這類因子維持正常肝組織結構和生理功能意義重大[17]，因此維持門靜脈血流灌注對于改善肝硬化患者肝臟功能尤為重要。但是肝臟擁有雙重血供，雖然斷流手術導致門靜脈血流減少，但肝動脈血流相對增加[6]，肝動脈是滋養肝臟的主要血管，其氧分壓高，營養物質豐富，在肝臟細胞的新陳代謝中充足的氧氣和營養物質十分重要，且門靜脈中營養肝臟細胞的因子在代謝過程中完全發揮作用也需要充足的氧供。結合本研究各組別及各時間點肝功能數據，認為LSPD對于“此消彼長”的肝臟血流灌注來說，最終還是改善了肝臟功能。研究[16,18]顯示肝硬化時切脾組貯脂細胞數量低于保脾組，而貯脂細胞的主要功能正是產生網狀纖維和膠原，促進肝纖維化的形成使肝功能進一步惡化，脾臟作為機體的免疫器官，生理狀態下在抗病毒和殺死腫瘤細胞中發揮促進作用[19-20]，但是肝炎后肝硬化門靜脈高壓導致脾臟的組織結構和功能均發生了變化，脾臟發揮的免疫功能、炎癥反應是紊亂的甚至是混亂的[21]。此外，動物模型研究[22]已經證明脾臟釋放的TGFβ1抑制肝細胞再生、促進凋亡及肝纖維化。也有文獻[23]報道血小板產生的5-羥色胺促進肝細胞的再生，脾臟切除后，因血小板數量升高導致5-羥色胺含量增加。因此肝炎后肝硬化門靜脈高壓導致的病理性腫大的脾臟對肝功能起“消極作用”，不建議保留。本研究中LSPD對甲胎蛋白水平的改善也佐證了“病理性腫大的脾臟”功能混亂。

在預防上消化道出血方面，門靜脈循環系統的胃脾區壓力高于腸系膜區，而在胃脾區內的胃左靜脈壓力增高是形成食管胃底靜脈曲張的根本原因[24]。LSPD既能有效預防食管胃底靜脈曲張破裂出血，又能相對增加腸系膜區的血供。

綜上，肝功能Child-Pugh A/B級門靜脈高壓癥患者在規范抗血栓治療的指導下LSPD安全可行，對于降低上消化道出血率和改善肝功能具有遠期效果。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻聲明：李昌旭負責資料分析，撰寫論文，修改論文；徐露瑤、汝娜、任雪康、唐朝輝參與收集數據；王英超負責課題設計，擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。