3D模板技術在老年晚期肺癌患者粒子植入中的臨床應用

韓曉燕，方 曙，吳惠梅，金 銘，邸 勁，王 奕，周金華，3，王 炯

2018年最新腫瘤流行病學權威數據發布結果顯示，全球范圍內肺癌發病率和死亡率均為第1位，分別為11.6%和18.4%。對于手術無法切除的中晚期肺癌，化療是改善其生存的非常有效的一線治療方式，但是單一治療手段療效仍有限。根據2018版中華醫學會肺癌臨床診療指南，對于中晚期或不能耐受手術的早期肺癌患者，首選具有1類推薦證據的同步放化療，其中放射性I粒子近距離治療以其高局控率使患者獲益。Meta分析研究顯示，在不可手術的肺癌患者治療中，放射性I粒子植入聯合同步化療臨床療效優于單純化療。尤其國內專家結合3D打印技術，通過3D打印手術模板引導放射性I粒子植入，使得臨床療效有了根本保證。該文回顧性分析自制3D打印非共面尼龍模板引導放射性粒子植入在老年肺癌患者中的療效與安全性。

1 材料與方法

1.1 病例資料

1.1.1 臨床資料 收集自2016年1月—2019年12月期間安徽醫科大學第一附屬醫院老年呼吸與危重癥學科收治的80例老年肺癌患者，其中采用自制3D打印非共面尼龍模板引導輔助粒子植入聯合化療的19例患者為模板組，徒手穿刺植入粒子聯合化療的21例患者為傳統組，僅實施化療的40例患者為化療組。三組患者年齡、性別和病程等具有可比性，見表1。所有患者術前均簽署知情同意書。

表1 患者一般資料

1.1.2 納入與排除標準 納入標準：① 根據世界衛生組織的老齡期標準，年齡≥60歲；② 患者有病理依據確診為原發性肺惡性腫瘤，無法耐受手術或拒絕手術；③無肝、腎等重要臟器功能嚴重障礙，預計生存期超過3個月，KPS評分＞60分。排除標準：①有精神障礙或精神疾病病史；② 存在其他重要器官轉移病灶；③嚴重合并癥、急慢性感染期、免疫功能低下、肝腎功能不全；④ 嚴重出血傾向和凝血功能紊亂者（血小板≤50×10／L，凝血酶原時間＞18 s，凝血酶原活動度＜40%）。

1.1.3 主要儀器與試劑 放射性粒子源購自寧波君安藥業科技有限公司（半衰期59.6 d，粒子活度0.6 mCi，批準文號：H20041695）；粒子植入槍、同軸穿刺針（規格：18 G）購買自寧波君安藥業科技有限公司；近距離治療計劃系統（TPS）購買自北京航天科霖公司，64排螺旋CT購買自德國西門子公司。FS402P型激光燒結3D打印機購買自湖南華曙高科有限公司，該機型為選擇性激光燒結粉末，可無需支撐打印尼龍部件。

1.2 方法

1.2.1 模板組 自制3D打印非共面尼龍模板及粒子植入方案：①模擬定位：患者平躺于CT平板上的負壓真空墊中以固定體位，順沿CT激光線在體表的投影線勾畫標記線，選擇1 mm層厚進行掃描。②靶區勾畫：將胸部CT影像數據導入TPS，選取肺窗通過套索工具在冠狀面和矢狀面上繪制病變部位輪廓，將勾畫的病變輪廓外擴1 cm得到臨床靶區。在完成病變部位的三維勾勒后，生成病變部位的三維輪廓圖。此外，稀疏而狹長的毛刺可以不勾畫，密集而短小的毛刺需勾畫。③三維建模：利用閾值分割工具將胸廓骨骼和胸廓外周分別用不同顏色的蒙版標記出來，然后使用形態學操作工具將胸廓表面進行膨脹編輯（設置厚度為10 mm），再利用布爾運算，相減得到一個胸廓體表的蒙版。再將胸廓骨骼、體表蒙版和病變部分進行三維重建。④導板針道設計：本研究中放射性粒子植入肺部瘤體內使用的穿刺針規格為18 G，直徑約為1.2 mm，考慮3D打印機的誤差，將導板針道內徑擴大至1.5 mm。針道設計成圓柱體，圓柱體的起點為在腫瘤勾畫區的最長點，終點在體外，兩點之間即為入針路徑；再將圓柱體和胸廓蒙版進行布爾相減運算，胸廓蒙版上即出現空心圓柱，即為實際針道，見圖1。將針道和粒子排布點導入TPS中，進行術前計劃和劑量學計算使針道設計符合安全性和劑量分布的科學性。在導板的設計中，定位針的設計至關重要。由于呼吸運動使病灶和胸廓產生相對移位，對穿刺的準確性產生了干擾。故我們多選取腫瘤最大橫截面，設計2～3平行針作為定位針，將病灶相對固定住，減少呼吸運動的影響。然后將在CT模擬定位中放置于體表的3個圓柱體作為導板復位標記從蒙版中剔除。最后將胸廓蒙版導出為STL格式以輸入3D打印機進行打印。⑤打印標記導板：將STL格式的導板數據導入華曙高科打印機軟件Allstar，進行排包和自動切片打印。調整激光打印參數，通過激光燒結尼龍粉末制造出帶有附帶有針道信息和復位標記的尼龍粒子植入引導導板。清粉噴砂后送至消毒供應中心環氧乙烷消毒備用。⑥粒子植入：利用CT機激光線，將患者和真空墊及CT平板床進行體位復位，再通過體表3個標記圓圈行導板復位。首先插入部分定位針，行CT掃描，觀察其針道延長線是否和計劃一致：若有偏差，則需重新調整；若情況良好，則完成插植，見圖2。完成余下針道插植，其后根據TPS進行術中優化和術后驗證，得出等劑量曲線分布圖及劑量體積直方圖。

圖1 腫瘤的三維重建和導板針道設計

圖2 粒子植入手術操作

1.2.2 傳統組 傳統組粒子植入方案：處方劑量110 Gy，粒子活度0.6 mCi，在TPS指導下一次性植入全部粒子；在放射性粒子植入術后1周無嚴重并發癥者給予靜脈化療。粒子植入具體方法：①術前準備：術前3 d胸部CT檢查，確定瘤體的位置、大小及周邊危及器官，將CT圖像輸入TPS由物理師和臨床醫師共同制定術前計劃，必要時可行增強CT或PET-CT以確認靶區范圍。②具體過程：患者按預計體位經CT機再次掃描確認目標手術體位，使用柵欄標記進針點及記錄進針方向，測量各進針點應進針深度，針道確定后粒子以0.5 cm間距在退針過程中依次植入。術中術后及時行CT掃描驗證計劃，根據TPS驗證結果必要時補種。③ 術后處理：術后立即進行胸部CT掃描，確認是否發生氣胸、出血等并發癥，并給予止血、吸氧等處理措施，24 h內密切觀察患者生命體征變化。

傳統組化療方案同模板組，粒子植入術后7 d行化療。

1.2.3 化療方案 模板組及化療組患者在粒子植入術后7 d行化療，化療方案為：紫杉醇175 mg／m或吉西他濱1 250 mg／m+順鉑 75 mg／m，周期為21 d，按期連續化療至研究結束或腫瘤治療達完全緩解。化療組確診后僅給予上述任一方案化療。

1.3 評價標準

1.3.1 療效判定 所有患者治療后1、3和6個月隨訪復查胸部 CT，根據實體瘤療效評價標準（RECIST 1.1）對腫瘤治療進行療效評價，標準分為：①完全緩解（complete response，CR）：所有目標病灶消失；② 部分緩解（partial response，PR）：基線病灶長徑總和縮小≥30%；③ 疾病穩定（stable disease，SD）：基線病灶長徑總和有縮小或增加但未達PR；④ 疾病進展（progressive disease，PD）：基線病灶長徑總和增加≥20%或出現新病灶。其中CR+PR為有效，有效率 ＝（CR+PR）／總例數 ×100%，CR+PR+SD為局部控制，局控率＝（CR+PR+SD）／總例數×100%。

1.3.2 劑量驗證 使用TPS進行術后劑量驗證，記錄D90（90%靶區體積接受的劑量）、V90（90%處方劑量覆蓋的體積占靶體積的百分比）、V100（100%處方劑量覆蓋的體積占靶體積的百分比）及V150（150%處方劑量覆蓋的體積占靶體積的百分比）等參數。

1.3.3 腫瘤學指標 分別取植入粒子前3 d及植入后1、3、6、12個月患者空腹靜脈血，檢查肺癌三項水平。陽性診斷標準依次為：癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）＞5 ng／ml，神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）＞17 ng／ml，細胞角蛋白 19片段（cytokeratin-19-fragment，CYFRA21-1）＞3.3 ng／ml。

1.3.4 并發癥 手術并發癥包括氣胸、肺內出血、皮下氣腫、針道種植轉移、放射性肺炎和肺纖維化。化療并發癥包括胃腸道反應、骨髓抑制、脫發、皮疹等。

2 結果

2.1 臨床療效比較 模板組和傳統組患者均完成了粒子植入手術。三組患者術后6個月復查胸部CT，模板組、傳統組和化療組的局控率分別為89.47%、71.43%、42.50%，差異有統計學意義（P＝0.018）；模板組、傳統組和化療組的有效率分別為57.89%、38.10%、20.00%，差異有統計學意義（P＝0.006），見表2。中位隨訪時間9個月（2～29個月），中位進展時間8個月（2～26個月）。截止2020年2月，80例患者中2例死亡，為腫瘤多發轉移導致的多器官功能衰竭。典型病例見圖3。

圖3 模板組典型病例

表2 三組療效比較（n）

2.2 劑量學參數評價 處方劑量為110～140 Gy，粒子活度為0.6～0.7 mCi。模板組手術前后D90差異無統計學意義，傳統組手術前后D90差異有統計學意義（P＝0.005），見表3。術后模板組V90為94.02%～90.99%，平均（93.14±1.08）%，傳統組V90為85.03% ～93.29%，平均（88.91±1.18）%，兩組比較差異有統計學意義（t＝3.153，P＝0.005）。術后模板組 V100為 85.04% ～89.86%，平均（86.29±0.96）%，傳統組 V100為 76.31% ～84.02%，平均（81.49±2.07）%，兩組比較差異有統計學意義（t＝3.827，P＝0.001）。術后模板組V150為 59.89% ～65.18%，平均（63.60±1.64）%，傳統組 V150為58.11%～62.07%，平均（60.97±1.96）%，兩組比較差異有統計學意義（t＝3.321，P＝0.004）。

表3 模板組和傳統組手術前后D90值比較（Gy，±s）

2.3 腫瘤標志物水平變化 對于CEA指標，植入后3個月模板組與化療組的水平差異有統計學意義，植入后6、12個月，模板組與化療組、模板組與傳統組的水平差異均有統計學意義；對于CYFRA21-1指標，植入后6、12個月，模板組與化療組、模板組與傳統組的水平差異均有統計學意義；對于NSE指標，僅在植入后1個月，傳統組與化療組的水平差異有統計學意義。見圖4。

圖4 三組腫瘤三項指標比較

2.4 并發癥

2.4.1 手術并發癥 40例肺癌患者均在CT引導下完成I放射性粒子植入治療。模板組患者發生氣胸、肺內出血、皮下氣腫和針道種植轉移的例數分別為4、2、2和 1，發生率分別為 21.05%、10.52%、10.52%和5.26%。傳統組患者發生氣胸、肺內出血、皮下氣腫和針道種植轉移的例數分別為3、3、1和1，發生率分別為14.29%、14.29%、4.76%和4.76%，兩組患者手術并發癥發生率的差異無統計學意義（P＝0.892）。模板組、傳統組的患者沒有觀察到放射性肺炎和肺纖維化發生。化療組患者無上述相關手術并發癥發生。

放射性I粒子植入治療肺癌并發癥有：① 氣胸共7例次，其中模板組3例氣胸患者其氣胸程度小于10%，其病灶類型均為中央型，對粒子植入無影響，術后自行吸收；另1例氣胸患者，其氣胸程度約30%，且為周圍型病灶，在術中立即行胸腔閉式引流抽氣，隨后完成手術；傳統組3例放置胸腔閉式引流管引流，其中2例在3 d內氣胸吸收，1例在5 d內氣胸吸收。②肺內出血共5例次，皆在術后1～5 d發生，給予吸痰和應用止血藥物3～4 d后消失。③皮下氣腫共3例次，因患者在手術過程中發生氣胸置入胸腔引流管，術后第1天發生胸壁、頸部皮下氣腫而出現胸悶和呼吸困難，患者突感胸悶、咳嗽和活動后癥狀繼續加重，予以鼻導管吸氧、更換引流瓶、胸腔閉式引流管并調整其位置進行抽氣等措施，術后第4天癥狀完全好轉并撤除引流管。④針道種植轉移共2例患者。1例在粒子植入后6個月復查CT發現粒子植入穿刺針道皮下出現直徑約1.0 cm的結節，經CT引導穿刺取病理組織，結果為鱗癌，在取得患者理解同意后對針道轉移腫瘤行I放射性粒子植入治療。1例患者拒絕再次手術。

2.4.2 化療并發癥 模板組發生胃腸道反應4例、骨髓抑制7例、脫發10例、皮疹6例，傳統組發生胃腸道反應4例、骨髓抑制8例、脫發9例、皮疹4例；化療組發生胃腸道反應5例、骨髓抑制8例、脫發11例、皮疹3例。三組并發癥比較差異無統計學意義（P＝0.967）。

3 討論

目前肺癌已經成為全人類健康的重要威脅之一。老年肺癌患者的5年生存率較其他年齡組偏低，主要因為高齡、惡體質和基礎疾病等原因引起的禁忌證或者拒絕治療而無法進行放化療，導致病程急轉直下，所以急需一種局控率高、易于接受的治療手段。

自從放射性I粒子植入治療首先成功應用于前列腺癌后，21世紀以來放射性I粒子植入治療肺癌也取得了良好療效，尤其是國內專家將共面模板技術應用于肺癌，隨之又將3D打印技術與之結合，創新性地提出了非共面模板技術，極大地提高了粒子植入的精確性。但是目前領域內應用的模板材料成本昂貴，尚未進入醫保目錄，不僅造成患者負擔重，而且不利于臨床研究。方曙 等已經驗證了基于桌面級3D打印機的放射性粒子植入模板的劑量精確性，從而降低技術門檻和應用成本。本研究中采用自制3D打印非共面尼龍模板引導老年肺癌患者放射性粒子瘤體內植入，較傳統組取得了更好的局控率，與張宏濤 等的研究結果相符。此外，在行放射性粒子植入手術40例患者中，其中2例術前合并肺不張，2例合并術前阻塞性肺炎。這兩種常見并發癥導致了在CT影像上難以區分瘤體邊界，給TPS的靶區勾畫造成了極大的干擾，造成了實際劑量與計劃劑量之間的誤差，導致劑量計算不足或者劑量排布不科學，使得粒子治療的局控率不穩定。有研究發現，PET-CT可明確肺不張與瘤體的邊界，但是價格昂貴，增加患者經濟負擔，不推薦作為常規檢查。所以，對于伴有肺不張的患者，腫瘤靶區范圍的精確勾畫是下一步急需解決的問題。

本研究結果顯示，放射性粒子植入聯合化療比單純化療具有更高的局控率和有效率，模板組的局控率比傳統組更高，這與張穎 等的研究結果一致。模板組術前術后D90的差異無統計學意義，而傳統組術前術后D90的差異有統計學意義，說明3D打印的非共面手術模板能夠很好地實現術前計劃，術后病灶的劑量分布達到了臨床要求。此外，兩組V90、V100和V150的差異均有統計學意義，證明了相較于徒手穿刺，3D打印模板能夠提高粒子排布的適形度。在本課題中，模板組和傳統組患者均在術后7 d行化療，并沒有進行同步化療。主要原因有：①腫瘤細胞放療敏感性的個體差異導致術后瘤體大小變化程度不一；② Cron et al的動物實驗結果表明，放射性粒子植入術后4 d左右，腫瘤瘤體內的血流灌注會反應性增加，此時血藥濃度可以更高。此外，戴建建 等研究發現同步化療對于局控率的影響差異無統計學意義。因為本課題組納入例數較少，如何優化粒子植入和化療的流程搭配將需要更進一步的研究。

對于肺癌患者的隨訪，肺癌三項是最為常用的病情觀察和預后評價指標。CEA是一種非器官特異性腫瘤相關抗原，目前作為肺癌的第二標志物。CYFRA21-1是存在于上皮細胞中的角蛋白，正常情況下是不溶性的，只有當細胞出現癌變時，大量細胞壞死溶解后，其角蛋白碎片被降解變成可溶性物質，隨后進入血液循環，使其在血清中的含量升高。從肺癌組織學上看，它對肺鱗狀細胞癌的敏感度最高，可達60%。NSE在小細胞肺癌的表達水平明顯高于其他類型的肺癌。本研究通過測定肺癌三項的水平來觀察和評價CT引導放射性粒子I植入術聯合化療治療晚期肺鱗癌的療效。結果發現模板組的CEA、CYFRA21-1的降低程度高于傳統組和化療組，這與楊景魁 等、杜學明 等的結果一致。本研究中三組的NSE水平僅在植入后1個月，傳統組與化療組的水平有差異，其余差異均無統計學意義（P＞0.05）。NSE更適合于小細胞肺癌的預防及檢測。所以在肺鱗癌患者的隨訪中，將肺癌三項作為肺鱗癌患者檢測的常規指標是不適合的，應當另加檢測血清鱗狀細胞癌抗原。

本組放射性粒子植入手術氣胸發生率約17.5%，與文獻報道基本相符，遠低于李霄 等的研究。但是考慮到納入病例數較少，數據代表性有待檢驗。氣胸是肺穿刺操作常見的并發癥，在本組中主要考慮如下原因：①本組患者均為老年肺癌患者，年齡中位數為79歲，有文獻報道，年齡與穿刺氣胸發生率呈正相關，尤其病灶遠離胸壁（深度＞3 cm）和（或）COPD的患者，氣胸發生率明顯增加；②3D打印模板引導放射性I粒子植入能夠有效減少手術時間及穿刺次數，降低氣胸發生率。有文獻報道縮短穿刺距離及手術時間、減少穿刺次數可以降低氣胸發生率。此外，在臨床中觀察到當插植針僅進入肺邊緣時，即針尖恰巧扎破壁層胸膜，氣胸發生率明顯上升，因此在植入過程中切忌將針僅進入肺邊緣。我們也發現自制非共面尼龍模板也有部分不足之處。尼龍模板硬度比目前主流的樹脂模板相對較大，與皮膚貼合度稍差，復位時需仔細調整，主要考慮以下原因：①打印過程中無法避免的機械誤差，只能等待3D打印機精度的提升；② TPS軟件算法的系統誤差，三維重建過程無法做到百分之百的保真度。

綜上所述，3D打印放射性粒子植入手術模板在老年肺癌患者中的局部控制效果較好，劑量分布滿意，手術相關并發癥較少，是一種臨床療效滿意、適合作為老年肺癌患者的輔助治療手段。