PCOS凍胚移植后血hCG水平與妊娠結局的分析

姜小花，郭培培，李彩華，張 洲，曹云霞，魏兆蓮

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡期婦女最常見的生殖內分泌疾病，主要的特征包括雄激素過多、排卵障礙以及卵巢多囊樣改變，其發病率根據不同種族及不同診斷標準差別很大，中國女性的發病率約為 5.6%。人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）是滋養細胞分泌的一種由α、β亞基組成的糖蛋白激素，對維持正常的妊娠具有重要的作用，低水平hCG的孕婦出現不良妊娠結局的風險升高。目前關于PCOS與孕早期hCG之間相關性的研究很少，因此該文回顧性分析了安徽醫科大學第一附屬醫院生殖中心2015年1月—2018年1月收治的PCOS患者607例及輸卵管因素和（或）男方因素非PCOS患者1 636例，研究PCOS患者凍胚移植后14 d hCG的水平對活產的預測價值及其相關的影響因素。

1 材料與方法

1.1 研究對象 納入2015年1月—2018年1月在安徽醫科大學第一附屬醫院生殖中心行凍胚移植助孕的患者，患者數據來源于安徽醫科大學第一附屬醫院生殖中心臨床生殖醫學管理系統數據庫。納入標準：年齡18～42歲；冷凍胚胎移植；移植后30 d超聲提示單胎宮內妊娠；隨訪至妊娠結局。排除標準：子宮器質性病變；移植后首次超聲提示多胎妊娠；合并有可能對妊娠結局有影響的疾病，包括內分泌代謝性疾病、風濕免疫性疾病以及染色體異常等。所有患者均僅納入1個周期，即第1個在凍胚移植后30 d行超聲檢查提示宮內妊娠的周期。研究組為診斷明確的PCOS患者，診斷標準參照美國生殖醫學學會鹿特丹工作組修正的診斷標準，具備以下3條中的2條即可診斷為PCOS，包括：① 無排卵或稀發排卵；②高雄激素血癥的臨床表現如多毛、痤瘡和（或）生化依據；③ 卵巢多囊樣改變。排除先天性腎上腺皮質增生、分泌雄激素的腫瘤和庫欣綜合征等其他病因。對照組為同期行凍胚移植助孕的輸卵管因素和（或）男方因素非PCOS患者，滿足以上納入及排除標準。

1.2 治療方法 根據患者綜合情況制定相應的超促排卵方案，經陰道超聲引導下行取卵術，后根據男方精液情況選擇體外受精（in vitro fertilization，IVF）或卵胞質內單精子注射（intra cytoplasmic sperMInjection，ICSI）受精，經體外受精后獲得胚胎。冷凍周期移植助孕，根據內膜準備方法分兩種情況：①自然周期：根據患者月經周期長短，在月經周期第8～12天開始進行監測排卵，根據卵泡大小決定監測頻率。排卵后第5天行冷凍胚胎解凍移植，經陰道超聲（transvaginal ultrasound，TVS）引導下移值第5天或第6天囊胚1～2枚。②激素替代周期：月經周期第2～3天開始口服補佳樂（戊酸雌二醇，德國拜耳醫藥保健有限公司）4～6 mg／d，5～7 d后根據TVS內膜厚度考慮是否加量，當子宮內膜厚度超過8 mm，加用黃體酮60～80 mg／d，使用黃體酮后第5天解凍1～2枚第5天或第6天囊胚，TVS引導下移植入宮腔。移植后，補佳樂、黃體酮維持之前使用劑量，確認宮內妊娠后逐漸減量。

1.3 指標測定 所有納入患者基礎卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）、促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）以及睪酮（testosterone，T）均于月經周期第2～5天抽血使用化學發光免疫儀器（美國Beckman公司）進行測定。所有納入患者hCG均于移植后14 d取清晨空腹靜脈血，采用化學發光免疫儀器（美國Beckman公司）進行測定。

1.4 妊娠結局 妊娠結局判斷：植后第30天行TVS檢查，宮腔內見單孕囊記為單胎臨床妊娠。妊娠28周前妊娠丟失記為流產。妊娠滿28周及以上娩出的新生兒具有呼吸、心跳、臍帶動脈搏動或明確的隨意肌運動之一記為活產。妊娠達到28周但未達到37周分娩者記為早產。達到37周未達42周分娩者記為足月產。主要結局指標：活產率＝活產周期數／臨床妊娠周期數×100%。次要結局指標：流產率＝流產周期數／臨床妊娠周期數×100%，早產率＝早產周期數／活產周期數×100%，足月產率＝足月產周期數／活產周期數×100%。

2 結果

2.1 PCOS組與對照組基礎資料比較 兩組患者在年齡、不孕年限、移植胚胎數以及子宮內膜厚度方面差異無統計學意義（P＞0.05），體質量指數（body mass index，BMI）、基礎 LH、LH／FSH比值及基礎 T高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），PCOS組移植后14 d血hCG水平低于對照組，流產率高于對照組，活產率低于對照組（P＜0.05），早產率及足月產率在兩組間差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 PCOS組與對照組基礎資料比較（±s）

2.2 PCOS組與對照組活產相關因素分析 在PCOS組中 hCG是活產的獨立預測因素（OR＝1.003，95%CI＝1.002～1.003，P＜0.001），年齡、BMI、不孕年限、基礎FSH水平、基礎LH水平、LH／FSH比值、基礎T水平、移植胚胎數以及子宮內膜厚度不是PCOS患者活產的獨立預測因素（P＞0.05）。見表 2。

表2 PCOS組活產的多因素回歸分析

對照組中年齡、移植胚胎數及hCG是活產的影響因素（P＜0.05），BMI、不孕年限、基礎FSH水平、基礎LH水平、LH／FSH比值、基礎T水平以及子宮內膜厚度不是活產的預測因素（P＞0.05）。見表3。

表3 對照組活產的多因素回歸分析

2.3 hCG水平與PCOS患者妊娠結局的關系 按統計學的四分位法將607例PCOS患者分為低hCG組，hCG＜1 363 IU／L；正常 hCG組，1 363 IU／L≤hCG＜1 910 IU／L；正常稍高hCG組，1 910 IU／L≤hCG＜2 800 IU／L；高 hCG組，hCG≥2 800 IU／L。由表4可見，隨血清hCG水平的升高，流產率降低，低hCG組與正常hCG組、正常稍高hCG組、高hCG組間流產率差異均有統計學意義（P＜0.008 3）。各組間早產及足月產發生率差異無統計學意義（P＝0.757）。

表4 hCG水平與PCOS患者妊娠結局的關系［n（%）］

2.4 PCOS患者不同妊娠結局間hCG值比較PCOS組 139例流產患者 hCG值［（1 041.17±489.75）］IU／L低于 468例繼續妊娠患者［（2 635.51±1 655.48）］IU／L，差異有統計學意義（t＝-18.311，P＜0.001）。

排除妊娠并發癥患者后，PCOS組中42例早產患者 hCG值［（2 645.76±1 965.38）］IU／L與 380例足月產患者 hCG值［（2 661.78±1 650.27）］IU／L差異無統計學意義（t＝0.058，P＝0.950）。

2.5 移植后14 d血hCG對PCOS患者活產的預測價值 移植后14 d血hCG的ROC曲線下面積（AUC）為 0.903，95%CI＝0.878～0.928（P＜0.001），最佳臨界值為1 634.25 IU／L，靈敏度為74.6%，特異度為88.5%，對PCOS患者活產具有高度的預測價值，見圖1。

圖1 移植后14 d血hCG值預測PCOS患者活產的ROC曲線

2.6 Pearson相關性分析 PCOS患者移植后14 d血hCG與BMI呈負相關 （P＜0.05），與年齡、基礎FSH水平、基礎LH水平、基礎T水平、子宮內膜厚度以及移植胚胎數無相關性（P＞0.05）。見表5。

表5 Pearson相關分析

3 討論

PCOS患者是一種具有生殖、代謝以及心理特征的常見生殖內分泌代謝性疾病，是最常見排卵障礙性不孕的原因，PCOS患者通過IVF助孕成功獲得臨床妊娠后仍存在高風險的不良妊娠結局。PCOS患者高風險的不良妊娠結局要求臨床醫務工作者能夠快速且精確的判斷患者的孕期情況從而及時作出預防和處理，而妊娠早期血hCG水平可以預測妊娠結局，目前關于hCG與PCOS患者妊娠結局相關性的研究很少。

hCG在妊娠過程中所起的作用非常廣泛，能夠使月經黃體轉化為妊娠黃體，參與胚胎著床及胎盤形成的過程，同時還能調控妊娠期間子宮、胎兒和胎盤的生長，參與調節母胎對話。Wang et al報道持續妊娠組移植后7 d血hCG顯著高于生化妊娠組及早期流產組。Sung et al報道活產組移植后12 d及14 d血hCG值均顯著高于生化妊娠組及早期流產組。Naredi et al報道移植后15 d血 hCG水平小于500 MIU／ml的患者早期流產率顯著高于血hCG水平大于500 MIU／ml的患者。在本研究中我們發現PCOS患者的hCG水平顯著低于對照組，活產率顯著低于對照組，與文獻報道相符。

本研究進一步對PCOS患者活產相關因素進行分析，研究結果表明移植后14 d血hCG值是PCOS患者活產的獨立預測因素，具有高度的預測價值。

影響PCOS患者孕早期血hCG水平的相關因素尚不明確。Eskild et al研究表明接受輔助生殖技術獲孕的患者早孕期血hCG水平與BMI呈負相關。Mejia et al報道胚胎移植后獲單胎妊娠的患者早孕期hCG與體質量呈負相關。本研究結果表明，hCG與PCOS患者BMI呈負相關，與文獻報道一致。

PCOS患者早孕期hCG水平與BMI呈負相關，可能與hCG在母體血液中分布體積增大相關，隨BMI增高其血容量也增加，因此hCG的降低可能只是一種稀釋效應。此外肥胖的PCOS患者其胰島素抵抗、高胰島素血癥以及脂代謝異常的發生率顯著高于非肥胖的PCOS患者，而胰島素水平等異常會導致胚胎滋養層細胞浸潤過程受阻，從而影響hCG的分泌。PCOS患者體內的瘦素水平顯著增高且與BMI呈正相關，而高水平的瘦素可能會導致子宮內膜容受性的減低，影響胚胎著床過程，從而影響hCG的分泌。

hCG能夠通過自分泌作用促進滋養層細胞的生長及血管內浸潤，確保胚胎的順利著床以及胎盤的發育。已有研究表明PCOS患者胎盤發育異常的風險顯著增高，且胎盤出現組織病理學異常的概率也顯著高于正常人群，與對照組比較，PCOS患者胎盤出現血栓及梗死灶的風險顯著增加，此外，PCOS患者出現胎盤炎癥的風險也較正常人增加。因此，我們推斷PCOS患者體內代謝紊亂等異?？赡軙ㄟ^影響胚胎植入及胎盤發育過程導致hCG分泌的減少，而hCG分泌的減少反過來又會影響PCOS患者胎盤及胎兒發育，導致PCOS患者不良妊娠結局的發生。

綜上所述，PCOS患者凍胚移植后14 d血hCG值較低，且是預測PCOS患者活產的唯一顯著影響因素，具有高度的預測能力，臨床醫生應該給予足夠的重視。