慢性腎臟病患者血壓變異性的研究進展

溫楚玲，鐘江麗 綜述 胡浩強，劉國輝 審校

南方醫科大學附屬東莞人民醫院腎內科，廣東 東莞 523808

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的患病率在全球范圍內逐年增加并嚴重影響人類健康，在低收入及中收入國家尤為明顯。CKD 對全球健康影響重大，目前全球CKD 總體患病率為9.1%[1]，中國成年人CKD 總體患病率為10.8%[2]。隨著腎功能的衰退，患者血壓變異性(blood pressure variability，BPV)會升高[3]。BPV的改變亦會加重腎功能的損害[4]，且與心血管事件的發生率及全因死亡率增高密切相關[5-6]。本文就CKD患者BPV的概念、測定方法、對靶器官的影響、影響因素及干預措施進行綜述述，為改善CKD 患者BPV、延緩CKD 進展、減少心血管事件發生提供臨床防治思路。

1 BPV的概述

1.1 BPV 的概念與分類 BPV 是機體啟動神經內分泌系統最終實現自我調節的結果，可反映人體某個時間段內血壓波動的程度。正常人24 h 的血壓節律呈晝高夜低、雙峰雙谷，夜間血壓較低，相對白天血壓下降約10%～20%，這種晝夜血壓波動曲線狀如長勺，臨床上稱之為勺型血壓。異常的血壓節律包括非勺型血壓、反勺型血壓[7]。BPV 按血壓類型可分為收縮壓變異性和舒張壓變異性；按時間分類可以分為短時BPV和長時BPV，一般以24 h為界限區分[8-11]。

1.2 BPV的測定方法 BPV的研究離不開合理、可靠且高效的評價指標，迄今為止，國際上尚沒公認的量化BPV 的指標，常用的測定方法包括血壓絕對差、血壓標準差、加權標準差、血壓變異系數及血壓絕對殘差，各種測定方法的優點及缺點詳見表1[8-11]。

2 BPV對靶器官的損害

近年來，CKD的患病率逐年升高，2017年全球CKD患者人數6.975億，中國患患者數達1.323億。2017年CKD導致全球120萬人死亡，較1990年增加了41.5%，另有140萬心血管疾病死亡病例可歸因于腎功能損害，占2017年心血管疾病死亡人數的7.6%[1]。CKD導致靶器官損害是多種因素造成的，近年來BPV成為新的研究熱點。

2.1 BPV對非透析CKD患者靶器官的損害 CHIA等[12]開展了一項針對825例高血壓患者的15年回顧性隊列研究，發現長時BPV是高血壓患者腎功能損害的獨立危險因素，通過校正平均收縮壓級其他混雜因素后發現，患者的收縮壓BPV 與腎小球濾過率密切相關，ROC 曲線提示CKD 發生的收縮壓標準差臨界值為13.5 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，BPV 的 臨 界 值 為9.74%。另外SARAFIDIS等[3]通過對西班牙ABPM登記系統的16546例患者進行分析，將其分為非CKD患者組(10270 例)及CKD 患者組(6726 例)，發現與腎功能正常的高血壓患者相比，CKD患者非勺型血壓的比例及BPV 更高，這不僅可導致腎功能的進一步惡化，同時增加患者心血管事件的發生和全因死亡率，因此有效改善CKD 患者的BPV 在延緩腎功能惡化、減少靶器官損傷、改善預后中起著重要的作用。

表1 BPV測定方法的分類

2.2 BPV 對透析患者靶器官的損害 隨著CKD分期的進展，患者收縮壓BPV 逐漸增加，可增加心血管疾病及腎功能惡化的風險[3]。透析患者心血管并發癥死亡率是正常人群的9 倍，是患有心血管疾病患者的3 倍[5]，BPV 是其中一個危險因素。透析過程中BPV 指的是患者透析時血壓波動情況，為短時BPV；透析間期BPV指的是不做透析時血壓波動情況，為長時BPV。多項研究發現透析過程中(短時)BPV的增大可增加透析患者心血管事件的發生[13-14]。類似地，WANG等[6]發現透析間期(長時)BPV的增大亦能增加透析患者心血管事件的發生，并影響患者的全因死亡率，這與SHAFI等[15]的研究結果一致。因此在臨床工作中，應嚴格把控患者BPV，以減少靶器官損害。

3 CKD患者BPV的影響因素及干預措施

CKD患者是心腦血管疾病的高發人群，而BPV的改變可增加CKD患者心腦血管疾病的發生風險，BPV對心腦血管事件的發生以及死亡風險的預測優于血壓。為更好地改善CKD患者的BPV，筆者歸納近年來國內外研究，將BPV的影響因素及干預措施歸納如下：

3.1 性別、年齡 SARAFIDIS 等[3]發現在CKD男性患者短時BPV 較女性患者高。筆者認為男性患者BPV 較女性高的原因可能是男性患者吸煙比例較高且其社會壓力較大，而女性患者的雌激素可能對BPV 具有保護作用。另外該研究提示BPV 還會隨著年齡的增長而增加[16]，年齡是血液透析患者透析間期(長時)BPV[17]及透析過程中(短時)[13，18]BPV 的獨立危險因素。隨著年齡的增長，血管硬化日漸嚴重，內皮功能損害，氧化應激加重，炎癥因子釋放增加，共同導致血管重構，同時老年人普遍存在頸動脈竇、主動脈弓壓力感受器敏感性劑自主神經調節功能下降[19]，以上因素均能導致血壓波動，臨床表現為BPV增加。因此，臨床工作中應更警惕男性及老年CKD患者的BPV，如有異常應及時干預，以減少心腦血管疾病的發生。

3.2 體質量指數 在正常人群中，肥胖可導致BPV增加[16]，體質量指數在正常范圍內的人口BPV較低[20]。類似地，一項針對血液透析患者的隊列研究發現體質量指數與透析間期(長時)BPV呈正相關[15]。體質量指數影響BPV的可能原因有：(1)肥胖人群的睡眠呼吸暫停綜合征的發生率高于正常體質量人群，睡眠呼吸暫停綜合征可通過增加血管緊張素轉換酶的合成而導致長期BPV升高[21]；(2)脂肪組織可釋放大量炎癥因子，作用于內皮細胞，因此內皮細胞長期損傷，從而導致血管僵硬程度升高，導致BPV 升高；(3)肥胖人群血容量長期增加，可降低血管壓力反射敏感性，從而可能導致BPV 也隨之升高。肥胖是動脈老化的重要且可能是可改變的因素[22]，對于病態肥胖患者，應督促其合理飲食、加強運動、減輕體質量，控制BMI在正常范圍內可能改善患者的BPV。

3.3 糖尿病 對于CKD 患者，SARAFIDIS 等[3]研究發現糖尿病與CKD患者短時BPV升高相關。另有研究表明血液透析患者糖尿病與收縮壓BPV 呈正相關[23-24]。糖尿病導致BPV 升高的原因可能為：血糖水平的異常不僅會導致自主神經功能的紊亂，還會加重血管鈣化，導致動脈管壁硬化、破壞血管順應性，使BPV 升高，這也是糖尿病導致心腦血管疾病、微血管病變的原因之一。對于血糖控制欠佳的CKD 患者應積極降糖治療，以改善心血管交感-迷走神經功能、避免動脈管壁硬化，起到降低BPV的作用。

3.4 高血壓病及降壓藥物 收縮壓升高與CKD患者短時BPV 升高相關[3]，BPV 會隨著動態血壓平均值的升高而增加[16]，選用恰當的降壓藥物對控制BPV至關重要。研究表明，鈣通道拮抗劑(calcium channel blocker，CCB)是CKD 患者BPV 的保護因素[25-26]。類似地，LIAO 等[13]發現使用CCB 降壓治療的血液透析患者透析過程中(短時)BPV較低。一項多中心研究結果則提示使用CCB 是血液透析患者透析間期(長時)BPV 的保護因素[27]。使用含β受體阻滯劑、腎素-血管緊張素-醛固酮(RASS)系統抑制劑的降壓方案不利于改善血液透析患者透析間期BPV[15]。另外α受體阻滯劑的應用亦是收縮壓BPV 升高的獨立危險因素[17]。CCB 可降低BPV 的原因可能為：(1)CCB 可舒張外周動脈，增加動脈順應性，而β受體阻滯劑、RASS系統抑制劑則相反[28]；(2)CCB 主要經肝臟代謝，且不易被血液透析所清除，可達到長效降壓效果，減少血壓波動。為有效改善CKD 患者BPV，應首選CCB 降壓治療[29]。腎性高血壓的發病機制較多，往往需要聯合用藥。若患者合并快速型心律失常、交感神經活性增高、冠心病、心功能不全時加用β受體阻滯劑，對于高RAAS/交感神經反應性的患者，可加用RAAS系統抑制劑[29]。最常用的2種降壓藥物治療方案為CCB+RAAS系統抑制劑，最常用的3種降壓藥物治療方案為CCB+RAAS系統抑制劑+β受體阻滯劑。對于難治性高血壓，可采用3 種以上藥物降壓治療或增加利尿劑[30]，這與2016年中國腎性高血壓管理指南相一致[29]。另外HERMIDA等[31]發現睡前服用至少一種降壓藥可改善CKD合并高血壓患者的夜間血壓并降低心血管死亡、心肌梗死、腦卒中的風險[31]。國內一項針對血液透析患者的回顧性研究提示睡前服用降壓藥是BPV 的保護因素[32]。睡前服用降壓藥能否改善終末期腎臟病患者BPV需進一步的隨機對照研究。

3.5 繼發性甲狀旁腺功能亢進 繼發性甲狀旁腺功能亢進、鈣磷代謝紊亂是CKD患者的常見并發癥之一，在血液透析患者中更為明顯。高磷、高鈣磷沉積、繼發性甲狀旁腺功能亢進可增加動脈硬化、血管鈣化及心腦血管事件的發生風險。研究表明血清鈣、甲狀旁腺激素與原發性甲狀旁腺功能亢進患者的24 h收縮壓BPV呈正相關[33]，另有研究表明繼發性甲狀旁腺功能亢進及鈣磷代謝紊亂可使血液透析患者BPV升高，而甲狀旁腺切除手術可以明顯降低繼發性甲狀旁腺功能亢進的透析患者的收縮壓BPV 和舒張壓BPV[34]。其機制可能為繼發性甲狀旁腺功能亢進、鈣磷代謝紊亂可興奮交感神經系統的興奮、異常激活RAAS 系統、損傷血管內皮功能、增加血管僵硬度，從而影響患者BPV。CKD 患者應定期復查甲狀旁腺激素、電解質等指標，一旦出現鈣磷代謝紊亂，及時采取綜合治療措施治療，必要時行手術治療。

3.6 透析相關因素

3.6.1 血液透析模式 現今血液透析治療的模式已經從普通透析模式向雜合式透析模式轉變，研究表明雜合式透析模式可改善患者透析間期(長時)及透析中(短時)BPV[35-36]。原因可能為CKD患者BPV與微炎癥相關，雜合式透析模式可以更大程度上清除中大分子毒素，改善患者微炎癥狀態，從而降低BPV。雜合式透析是一種值得推廣的透析模式，應在規律血液透析的基礎性上交替進行血液透析濾過及血液灌流。

3.6.2 血管通路 多項研究表明MHD患者BPV受血管通路影響[13，37]，使用動靜脈內瘺行血液透析的患者透析過程中(短時)BPV較低，使用中心靜脈導管的患者BPV 較高。這可能是由于中心靜脈導管對血流動力學的影響大于動靜脈內瘺，因此使用動靜脈內瘺的患者BPV 較低。另外中心導管可能會出現導管相關性感染、導管血栓形成、心血管并發癥等問題。因此CKD患者應規律隨診，醫生應根據腎功能的改變選擇造瘺時機并提倡使用動靜脈內瘺行血液透析，避免使用中心靜脈導管，同時應保護好內瘺，避免失功。

3.6.3 透析間期體質量增長 多項研究表明高透析間期體質量增長是維持性血液透析患者BPV 的獨立危險因素[23-24，27]。透析間期體質量過度增長會導致患者容量超負荷，不利于血壓的控制，使BPV增大，因此容量控制是透析患者降低BPV 的重要環節。容量控制的措施包括控制透析間期體質量增長率＜5%干體指廊、低鈉飲食、限制水攝入、透析時采用序貫透析模式增加體內鈉的清除，使用個體化的透析液鈉濃度，通過以上措施仍不能有效控制透析間期體質量增長，應增加透析時間[29]。

3.6.4 超濾量 目前超濾量與BPV 的關系尚無定論，國內外研究提示超濾量是MHD 患者透析間期(長時)BPV 的保護因素[6，15，27]，然而FLYTHE 等[11]發現超濾量是透析過程中(短時)BPV 的危險因素。其原因可能為增加超濾量有助于患者充分透析從而達到干體質量，減輕其容量負荷，使透析間期血壓相對平穩，從而降低透析間期(長時)BPV。但透析過程中的過度超濾、血管內水分的快速清除、血漿滲透濃度的急劇變化、酸堿和電解質的快速糾正可使透析過程中(短時) BPV 升高[27]。因此，超濾量的選定應個體化，根據患者的實際病情決定，恰到好處的超濾量既能減少患者透析過程中BPV，又能減少患者透析間期BPV。

4 展望

CKD患者是心腦血管疾病的高發人群，BPV對心腦血管事件的發生以及死亡風險的預測優于血壓，可作為精準血壓管理的指標之一。BPV受多種內外因素的共同影響，應關注血壓、糖尿病、肥胖、降壓藥物、透析相關因素等對BPV的影響并加以綜合干預，以改善CKD患者BPV，降低心血管事件和死亡風險。但迄今為止，國際上尚沒公認的量化BPV的指標，下一步的研究方向應該是為CKD患者確立一個合理、可靠的評價指標。