云南白藥結(jié)腸定位包衣片的制備及研究

陳巖勤 黃家宇 張齊通 楊盛剛 高秀麗,2,3*

（1.貴州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 貴州貴陽 550025；2.貴州醫(yī)科大學(xué)微生物與生化藥學(xué)工程中心 貴州貴陽 550025；3.貴州醫(yī)科大學(xué)藥用植物功效與利用國家重點實驗室 貴州貴陽 550014）

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis， UC）是炎癥性腸病（inflammatory bowel disease， IBD）的一個主要類型，是一種原因不明的慢性非特異性腸道炎癥[1]。中醫(yī)認(rèn)為，本病是因身體脾臟虛弱，感染暑、濕、熱毒導(dǎo)致，濕熱與氣血抗衡、過度疲勞、作息不規(guī)律等原因誘發(fā)，治療采取止血抗炎、補虛瀉邪、調(diào)氣活血、去腐生肌等方法。云南白藥是我國傳統(tǒng)的中藥，有止血愈傷、活血散瘀、消腫生肌、排毒愈傷等療效作用[2]，對皮質(zhì)激素分泌有促進(jìn)作用，能夠抑制炎癥的發(fā)展，降低氧化應(yīng)激水平，減輕活性氧引發(fā)的炎癥反應(yīng)[3]，對UC有較強(qiáng)的療效。云南白藥為灰黃色的粉末[4]，成分以三七為主，另含有麝香、冰片、草烏等成分。研究表明[5]，云南白藥膠囊雖可以治療UC，但藥物需經(jīng)過胃腸道的吸收代謝，在到達(dá)病灶部位時，濃度降低，降低了療效。故本課題將云南白藥制成結(jié)腸定位腸溶片，以提高云南白藥對UC的治療作用。

一、材料與方法

（一）材料

制備儀器：BY-300A型糖衣機(jī)，由中外合資上海天祥健臺制藥機(jī)械公司生產(chǎn)；YPD-200C片劑硬度測定儀，由上海黃海藥檢儀器有限公司生產(chǎn)；RC808D溶出試驗儀，由天津市天大天發(fā)科技有限公司生產(chǎn)；UV-2600/2700紫外可見分光光度計，由島津企業(yè)管理（中國）有限公司生產(chǎn)；CS-2A片劑脆碎度測試儀，由天津市精拓儀器有限公司生產(chǎn)；ZKH-750包衣鍋，由上海天祥健臺制藥機(jī)械有限公司生產(chǎn)；DHG-9240A電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱，由上海一恒科學(xué)儀器有限公司生產(chǎn)；DP單沖壓片機(jī)，由北京國藥龍立科技有限公司生產(chǎn)。

制備藥劑：云南白藥（云南白藥集團(tuán)股份有限公司，Z53020799）；二甲基硅油、硬脂酸鎂（濟(jì)寧佰一化工有限公司）；丙烯酸樹脂Ⅲ號（西安天正藥用輔料有限公司）；其他試劑均為分析純。

（二）方法

1.濃度為3%的羥丙甲纖維素(HPMC)溶液的配制。稱取3 g HPMC粉末，加入20 mL 95%乙醇中，適當(dāng)攪拌，放置1 h，細(xì)流狀緩慢倒入80 mL蒸餾水中，同時快速攪拌，得透明稠的膠狀液即可。

2.腸溶包衣液的配制。處方：8%Ⅲ號樹脂乙醇液200 mL，鄰苯二甲酸二乙酯2 mL，聚山梨酯-80 2 g，二甲基硅油2 mL。配制方法：將丙烯酸樹脂Ⅲ號用85%乙醇溶解制成8%樹脂乙醇溶液，將處方中的其余輔料混勻、研磨后，加入到8%樹脂乙醇溶液中，充分混合均勻，過120目篩即可。

3.模擬胃液、腸液、結(jié)腸液的配制。（1）模擬胃液。取8.2 mL 10%稀鹽酸，加蒸餾水至400 mL，與5 g胃蛋白酶混合均勻后，加蒸餾水稀釋至500 mL即得。（2）模擬小腸液。取6.8 g磷酸二氫鉀，用蒸餾水溶解，取胰酶10 g，加蒸餾水適量，使其溶解；兩種液體混合后，用蒸餾水稀釋，并用0.1 mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.8。（3）模擬結(jié)腸液。稱取27.22 g磷酸二氫鉀，加適量蒸餾水溶解，用1 000 mL容量瓶定容，搖勻，取出250 mL，加入212 mL的0.2 mol/l的氫氧化鈉溶液混勻，移至1 000 mL容量瓶中，加蒸餾水定容，振搖均勻即可。

4.片芯的制備。

（1）處方設(shè)計（見表1）。

表1 包衣片片芯處方設(shè)計 單位：g

（2）按處方一、二、三、四制備片芯。①粉碎混合：將原輔料粉碎，過80目篩，混合均勻。②制粒：加入黏合劑制軟材，充分揉捻均勻，濕度適宜，使用16目篩制粒。③干燥：采用干燥箱干燥，以50℃～60℃為宜，干燥至含水量為1%～3%即可。④整粒：用16目篩、20目篩過篩整粒，稱重，再加潤滑劑混勻。⑤壓片：采用單沖壓片機(jī)壓片，先調(diào)節(jié)壓力，再調(diào)節(jié)片重約為0.2 g，制得片芯。同法制備兩次。

5.片芯硬度的測定。使用智能片劑硬度儀測定片芯硬度，測試6片，求出平均值。

6.片芯片重差異的測定。重量差異檢查方法[6]：取20片片芯，電子天平稱定總的重量(g)，求出平均片重(g)，再依次稱定每片的重量(g)，就可以計算出每片的片重差異(%)。結(jié)果必須符合表2中的規(guī)定。

表2 片劑片重差異限度

7.片芯脆碎度的測定[4]。使用CS-2脆碎度測試儀檢測片芯的脆碎度。2015版《中國藥典》的檢查方法為：片重小于或等于0.65 g的取若干片（總重約為6.5 g），片重大于0.65 g的取10片；吹去粉末后，使用電子天平進(jìn)行精密稱定，再放入圓筒內(nèi)，設(shè)置轉(zhuǎn)動100轉(zhuǎn)（25 r/min），開啟儀器，轉(zhuǎn)動完畢后將片芯取出；吹去粉末，精密稱重，減少的重量不可以大于之前總重的1%，且片芯不能出現(xiàn)斷裂、粉碎的現(xiàn)象。試驗一般只做一次，如果減失的重量大于1%，可以再檢測2次。3次的平均減失重量不可大于1%，并不得檢出斷裂、龜裂及粉碎的片。稱取藥片6.630 2 g，以上法操作完成，然后稱重。

8.包衣片的制備。（1）腸溶片包衣：先將包衣鍋內(nèi)清洗干凈，再開啟機(jī)器對包衣鍋進(jìn)行預(yù)熱，將片芯倒入包衣鍋內(nèi)，開啟排風(fēng)和吸塵裝置，用熱風(fēng)加熱片芯，使片芯受熱均勻，吸掉素片上的細(xì)粉，調(diào)節(jié)好風(fēng)量后，將鍋溫控制在35℃左右，將配制好的包衣液均勻地噴在片芯表面，并采用熱風(fēng)干燥，使片芯表面形成平整、光滑的薄膜即可。（2）包衣片增重（%）檢測：包衣前稱重為45.48 g（200片），經(jīng)包衣后稱重，計算增重（%）。（3）包衣片脆碎度的測定：稱取藥片6.596 2 g，以上文片芯脆碎度的測定方法完成測定操作，稱重。（4）包衣片崩解時限的測定：采用2015版《中國藥典》中規(guī)定的崩解時限檢查法進(jìn)行測定[4]。

二、結(jié)果

（一）片芯的制備結(jié)果

處方一：松片現(xiàn)象嚴(yán)重，沖模堵塞，說明黏合劑的濃度較低，潤滑劑使用不足，故處方一不合適制備，不需進(jìn)行硬度檢測。

處方二：松片現(xiàn)象依然嚴(yán)重，硬度較低，無沖模堵塞現(xiàn)象，故處方二不適宜，不需進(jìn)行硬度檢測。

處方三：松片現(xiàn)象有一定程度改善，但片芯的硬度依然不適合制備腸溶片。

處方四：片芯無松片現(xiàn)象，成型性好，硬度測試結(jié)果見表3。由表可知，片芯硬度符合包衣片的要求，適宜制備包衣片。

表3 處方四所制片芯的硬度測試結(jié)果

處方四所制片芯脆碎度的測定結(jié)果見表4。因為0.41%＜1%，所以，片芯的脆碎度符合要求。

表4 處方四所制片芯脆碎度測試結(jié)果

處方四所制片芯片重差異測試結(jié)果見表5。片芯的片重差異均小于藥典中要求的±7.5%，故均符合規(guī)定，合格。

（二）包衣片質(zhì)量檢測結(jié)果

1.增重測試結(jié)果（見表6）。

包衣片的增重符合增重（%）要求，包衣增重合格。

2.包衣片脆碎度測定結(jié)果（見表7）。

如表7，0.10%＜1%，故包衣片的脆碎度符合要求，不需做硬度檢測。

3.腸溶片在三種溶液中的崩解時限（見表8）。

包衣片在三種溶液中的崩解時限均符合《中國藥典》對腸溶片崩解時限的規(guī)定，故此包衣片合格。

三、討論

淀粉作為常用片劑輔料，雖價廉易得，但單獨使用時，黏性較差，壓片時，易出現(xiàn)松片或不能成型的現(xiàn)象。而包衣片芯需要再進(jìn)行包衣，所需片芯的硬度較其他普通片劑的硬度要高。因此，使用淀粉做包衣片的填充劑是不適宜的。MCC是含有纖維素植物的纖維漿制得的α-纖維素，成型性較好，有良好的可壓縮性，對藥品有較大的容納量，還具有較強(qiáng)的結(jié)合力，壓成的片劑硬度較大。除此優(yōu)點外，其對片劑還有崩解作用。因此，MCC適合作為腸溶片片芯的填充劑。淀粉漿作為一般片劑的黏合劑，比較常用。但包衣片所需硬度較大，其粘度不適合包衣片的制備。因此，本實驗篩選出HPMC作為黏合劑，使得壓制的片芯外觀好、硬度大。羧甲基淀粉鈉作為一種性能優(yōu)良的崩解劑，用在此處方中較為適宜。硬脂酸鎂和滑石粉作為潤滑劑聯(lián)合使用，壓片時，成型性好，未發(fā)生粘片、卡片的現(xiàn)象。本實驗選用丙烯酸樹脂Ⅲ號作為包衣輔料。丙烯酸樹脂是一種新型的包衣材料，具有無刺激性、無毒，在體內(nèi)不會被酶破壞、吸收和代謝，能使包衣片易成膜、光澤性好等優(yōu)點。更重要的原因是，使用丙烯酸樹脂Ⅲ號包衣后，包衣片在胃液、小腸液等酸性環(huán)境中能穩(wěn)定存在，不會崩解釋放，而在結(jié)腸液的堿性環(huán)境中能穩(wěn)定地崩解釋放，完全符合結(jié)腸定位包衣給藥的要求。

表5 處方四所制片芯片重差異測試結(jié)果

表6 包衣片增重測試結(jié)果

表7 包衣片脆碎度測定結(jié)果

表8 腸溶片崩解時限的測試結(jié)果