聯(lián)合小劑量非布司他治療慢性痛風(fēng)急性發(fā)作的臨床觀察

項(xiàng)光博，李素蘋，徐曉作

痛風(fēng)病因主要為高尿酸血癥，何時降尿酸治療存在爭議。有指南建議在痛風(fēng)穩(wěn)定后2 周左右再開始降尿酸[1]，也有指南支持在給予非甾體抗炎藥（NSAIDs）等治療的同時給予降尿酸治療[2]，亦有研究提出盡早降尿酸治療并不延長痛風(fēng)病程及疼痛程度[3]。臨床中常遇頑固性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎，若不盡早進(jìn)行降尿酸治療，關(guān)節(jié)炎較難達(dá)到臨床緩解。本文比較治療痛風(fēng)急性關(guān)節(jié)炎的同時加用小劑量非布司他與痛風(fēng)急性關(guān)節(jié)炎穩(wěn)定后2 周開始非布司他降尿酸治療降尿酸療效的差異，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取浙江省溫州市中心醫(yī)院2017 年10 月至2019 年6 月因痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎住院的患者40 例，均符合痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)[4]。分為觀察組和對照組，各20 例。觀察組均為男性；年齡33 ～91歲，平均（65.8±14.9）歲。對照組男19 例，女1 例；年齡28 ～91 歲，平均（67.4±17.7）歲。兩組性別、年齡差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：痛風(fēng)病程≥5年且痛風(fēng)發(fā)作頻繁（＞2次/年），或通過X 線片、CT 及關(guān)節(jié)B 超提示影像學(xué)損傷；長期未服用或未規(guī)律服用降尿酸藥物；無嚴(yán)重腎功能不全[腎小球?yàn)V過率（GFR）＞30 ml/min]，活動性肝病及嚴(yán)重肝功能不全；無嚴(yán)重心血管疾??；無其他風(fēng)濕性疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)病等），疼痛評分（VAS）≥7 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：痛風(fēng)病程＜5 年；痛風(fēng)發(fā)作頻率低（≤2 次/年）且X 線片、CT 及關(guān)節(jié)B 超未發(fā)現(xiàn)影像學(xué)損傷；有肉眼可見的痛風(fēng)石；嚴(yán)重腎功能不全（GFR＜30ml/min），有活動性肝病或嚴(yán)重肝功能不全；伴有其他風(fēng)濕性疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)病等），VAS ＜7 分。

1.3 治療方法 對照組口服秋水仙堿片0.5 mg/次，2次/d；依托考昔片120mg/次，1 次/d；漢防己甲素片40 mg/次，3 次/d。5 d 后停用漢防己甲素片，痛疼完全緩解后停用依托考昔片，并以秋水仙堿片0.5mg/次，1 次/d 維持治療3 個月。在疼痛完全緩解后的第15 天加用非布司他片20mg/次，1次/d。觀察組口服秋水仙堿片0.5mg/次，2 次/d；依托考昔片120 mg/次，1 次/d；漢防己甲素片40 mg/次，3 次/d；非布司他片20 mg/次，1 次/d。5 d 后停用漢防己甲素片，痛疼完全緩解后停用依托考昔片，并以秋水仙堿片0.5 mg/次，1 次/d維持治療3 個月。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察兩組治療痛風(fēng)關(guān)節(jié)痛持續(xù)時間；治療1 周后VAS評分，治療1 周前后血尿酸、血沉（ESR）及C-反應(yīng)蛋白（CRP）等炎癥指標(biāo)；用藥期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)率；根據(jù)是否停止服用非布司他片，比較6 個月內(nèi)痛風(fēng)復(fù)發(fā)情況。

1.5 療效評定 VAS 評分0 ～3 分為疼痛基本緩解，4 ～6 分疼痛明顯緩解，7 ～10 分為疼痛未緩解。治療后VAS疼痛評分≤3 分為治療有效，總有效率=有效/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用2檢驗(yàn)；等級資料采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組痛風(fēng)疼痛持續(xù)時間比較 觀察組痛風(fēng)疼痛持續(xù)天數(shù)為（7.15±2.98）d，與對照組的（7.40±2.19）d，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.303，P ＞0.05）。

2.2 兩組治療前后炎癥指標(biāo)比較 治療前，兩組CRP、血沉差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05）。治療1 周后，兩組CRP、血沉水平均較治療前下降（t≥2.25，均P ＜0.05），兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后血清尿酸比較 治療前，兩組血尿酸水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療1 周后，兩組血尿酸水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.027，P ＜0.05），見表2。

表1 兩組治療前后炎癥指標(biāo)比較

表2 兩組治療前后血清尿酸比較 umol/L

2.4 兩組療效比較 治療1周后，觀察組治療有效率為65.0%，對照組為55.0%，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（U=215.5，P ＞0.05）。見表3。

2.5 兩組痛風(fēng)復(fù)發(fā)情況 治療后停藥13 例，其中復(fù)發(fā)7 例，復(fù)發(fā)率為53.8%；不停藥27 例，復(fù)發(fā)4 例，復(fù)發(fā)率為14.8%，兩組復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=4.89，P ＜0.05）。

2.6 兩組不良反應(yīng)情況 觀察組出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移酶升高4 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為20.0%；對照組出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移酶升高4 例，胃腸道反應(yīng)1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為25.0%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=0.143，P ＞0.05）。

3 討論

部分指南不推薦痛風(fēng)發(fā)作期間使用降尿酸藥物，可能是為了能更好評估尿酸基線水平，這種水平在痛風(fēng)發(fā)作時通常低；同時也擔(dān)心降尿酸治療可能會觸發(fā)嚴(yán)重的多關(guān)節(jié)炎癥[2]。但沒有指南提及慢性頑固性反復(fù)發(fā)作的痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎治療方法。本文觀察組患者在痛風(fēng)發(fā)作期加用小劑量非布司他治療，發(fā)現(xiàn)并沒有延長痛風(fēng)關(guān)節(jié)痛的病程，且能使尿酸提前達(dá)標(biāo)（尿酸＜6.0 mg/dl[5]）。及早使血尿酸水平達(dá)標(biāo)可降低患者的復(fù)發(fā)率，長遠(yuǎn)角度還可減少高尿酸血癥對腎臟的損害。因此對發(fā)作頻率較高的慢性痛風(fēng)患者，應(yīng)及時加用小劑量非布司他降尿酸治療。

治療1 周后，兩組血清CRP 指標(biāo)及VAS 評估均得到明顯降低，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示降尿酸治療未引起痛風(fēng)發(fā)作期的延長。在接下來隨訪6 個月內(nèi)，患者雖然有規(guī)律并根據(jù)血尿酸水平調(diào)整服用非布司他劑量，但仍然有部分患者痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎發(fā)作；患者自我感覺疼痛程度比未服用非布司他要低，且規(guī)律服用降尿酸藥物患者復(fù)發(fā)率顯著低于未規(guī)律服用尿酸藥物患者。分析原因可能是患者既往高尿酸血癥尿酸鹽在關(guān)節(jié)腔內(nèi)沉積，服用非布司他降尿酸后關(guān)節(jié)腔內(nèi)尿酸鹽溶解吸收過程中導(dǎo)致急性炎癥發(fā)作。后期痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎復(fù)發(fā)與非布司他治療給藥時間無關(guān)，而與停用非布司他有關(guān)。

表3 兩組治療后療效比較 例

綜上所述，對于指南未提及的特殊痛風(fēng)人群，痛風(fēng)病程＞5 年且痛風(fēng)發(fā)作頻繁或者通過X 線、CT 及關(guān)節(jié)B 超提示影像學(xué)損傷的患者，建議及時加用小劑量非布司他降尿酸治療。根據(jù)血尿酸水平調(diào)整非布司他劑量預(yù)防痛風(fēng)的復(fù)發(fā)。