克唑替尼治療ALK基因突變陽性晚期非小細胞肺癌的效果和安全性評估

(青島大學附屬醫院腫瘤科，山東 青島 266011)

據世界衛生組織統計數據顯示，2018年全球癌癥新發病例高達209余萬例，其中肺癌占比58.5%，死亡率為60.7%[1]。肺癌是世界上癌癥相關死亡率最高的疾病。非小細胞肺癌(NSCLC)是肺癌中最常見組織學類型，在肺癌中占比超過80%[2]。因缺乏早期有效的篩查方案，50%的NSCLC患者發現時已發生轉移，5年生存率不足25%[3]。間變淋巴瘤激酶(ALK)基因位于人類2號染色體上，編碼跨膜酪氨酸激酶，正常成年人僅在小腸、神經系統和睪丸等中有表達，且表達水平較低[4-5]。現研究發現ALK基因的突變和表達異常與人類的多種治療有關[6]。在所有NSCLC患者中，ALK基因突變陽性的患者約占3%～7%[7-9]，因此ALK基因突變的NSCLC患者治療仍然是亟待解決的問題。目前已研發出了多種ALK酪氨酸激酶抑制劑用以治療ALK基因突變陽性晚期NSCLC，并取得了不錯的療效，其中克唑替尼作為第一代藥物，已廣泛應用于臨床[8-10]。本文回顧性分析了克唑替尼治療ALK基因突變陽性晚期NSCLC患者的臨床效果和不良反應，旨在為NSCLC的治療提供更多的數據支持。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2015年1月—2018年12月于我院確診并接受治療的ALK基因突變陽性的晚期NSCLC患者88例。納入標準：①經病理學檢查診斷為NSCLC；②無法接受根治性外科手術；③基因檢測結果示ALK基因突變陽性；④采用了克唑替尼單藥治療方案。患者中男41例，女47例；年齡32～76歲，中位年齡50歲；肺腺癌86例，肺鱗癌2例；有吸煙史者22例；治療前影像學檢查示已發生肺內或遠處轉移者50例，未轉移者38例。

1.2 治療方案

所有患者均每日2次一線口服克唑替尼，每次250 mg，持續服藥，直到患者影像學檢查示腫瘤進展或者有不可耐受的不良反應為止。所有的患者在治療前均進行了影像學、血常規、肝腎功以及血糖檢查等。

1.3 隨訪

患者服用克唑替尼后開始隨訪，每月進行一次常規肝腎功檢查，每8周進行一次影像學復查。隨訪截至2018年12月30日或患者死亡。主要隨訪終點為無進展生存期(PFS), 未發生腫瘤進展的患者以隨訪截止時間為終點計算PFS。依據患者CT者或MRI檢查結果，依據實體瘤療效評價標準(RECIST 1.1版)[11]對克唑替尼的療效每8周評估一次，評估結果分為4個等級：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩定(SD)和疾病進展(PD)。客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數×100%。不良反應的評估參考美國癌癥研究所制定的《不良事件通用術語標準(CTCAE)》5.0版[12]，不良反應指標包括患者的主觀感受(惡心嘔吐、食欲減退、肌肉酸痛)、臨床查體(皮疹)、實驗室檢查(肝功能損傷和骨髓抑制情況)，每2周評估一次，直至隨訪終點或患者死亡。PFS定義為從接受克唑替尼治療到病人出現腫瘤進展或死亡的時間。

2 結 果

2.1 無進展生存期

隨訪截止時，仍然在服用克唑替尼的患者8例，且PFS已超過88例患者的中位PFS。88例患者的中位隨訪時間為17.6個月，中位PFS為12.8個月。年齡、性別及是否吸煙等對患者的中位PFS無顯著影響(P>0.05)。克唑替尼治療前出現轉移和沒有轉移患者中位PFS分別為11.9(95%CI=16.57～22.92)個月和14.3(95%CI=33.71～40.6)個月。治療前是否轉移對患者的中位PFS具有顯著的影響(χ2=5.430,P<0.05)。見表1。

表1 克唑替尼的療效評價

2.2 客觀有效率和疾病控制率

88例患者中ORR以及DCR分別為41.4%和77.0%。其中評價為CR、PR、SD、PD的患者例數分別為0、36、41、10例。

2.3 不良反應

在88例患者中，服用克唑替尼后不良反應發生率為14.9%，主要為皮疹、肌肉酸痛、視力障礙、胃腸道反應、骨髓抑制以及肝功能異常等，其中骨髓抑制占所有發生不良反應患者的23.1%。本組患者發生的多為1～2級不良反應，對癥治療后癥狀可耐受。發生4級反應(嚴重的腹瀉)并停藥1例(1.13%)，其余均服用克唑替尼達到終點。

3 討 論

NSCLC惡性程度較高，手術率低，大部分患者只能接受非手術治療方案。近年來，靶向治療已經成為晚期NSCLC治療的基礎治療方法。美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南中已經將克唑替尼列為ALK基因突變晚期NSCLC患者的一線治療方案。克唑替尼可以有效控制腫瘤生長和轉移，明顯延長病人的生存時間[13]。

在PROFILE 1014 Ⅲ期臨床試驗中，SOLOMON等[13]將克唑替尼與化療進行了比較，結果顯示采用克唑替尼治療患者緩解率更高，PFS更長，并且生活質量更高。化療組患者中位PFS為7.9個月，而克唑替尼組患者中位PFS為10.9個月。隨后，也有類似的研究展示了相同的結論，一線化療患者中位PFS為7.0個月，而一線克唑替尼治療中位PFS為9.3個月[14]。因此與化療相比，克唑替尼對ALK基因突變陽性的NSCLC患者療效更好。值得注意的是，在本次回顧性研究中，克唑替尼一線治療ALK基因突變陽性的NSCLC患者，達到了比已

有的一線克唑替尼臨床試驗更佳的臨床獲益[14]。

克唑替尼作為一種經典的酪氨酸激酶受體抑制劑，還能誘導腫瘤細胞線粒體功能下降和代償性高厭氧代謝，使細胞不能保持足夠的ATP水平從而發揮抗腫瘤作用。已經有研究表明，具有復雜ALK基因融合類型的NSCLC患者對克唑替尼的治療敏感性優于單純EML4-ALK融合患者[15]。

克唑替尼治療多導致消化、泌尿、血液及循環系統的相關不良反應[16]。本研究結果與已報道結果一致，最常見的不良反應是惡心嘔吐。癥狀最輕微的是視力障礙，絕大多數的不良反應都是短暫和輕微的，均不需要停藥，對癥處理可緩解。值得警惕的是，本次研究中發生骨髓抑制的患者占所有發生不良反應患者的23.1%，提示在臨床診療過程中也應密切關注患者的血常規的變化，應與腫瘤性炎癥和營養不良導致的血常規變化相鑒別。

本項研究仍然存在一定的局限性。首先，本研究是單中心回顧性的研究，樣本量相對較小。其次，本次研究將患者PFS作為主要觀察終點，沒有進一步隨訪二線甚至多線治療方案的療效及不良反應，沒有進一步統計患者的總生存時間。有研究表明ALK基因突變陽性的晚期NSCLC患者一線服用ALK抑制劑克唑替尼進展后，序貫使用色瑞替尼進行二線治療患者OS甚至能達到49.4個月[14]。因此我們也應該對一線使用克唑替尼進展后的患者二線治療的無進展生存期和不良反應進行隨訪和分析，為增加患者獲益提供更多的數據支持。

綜上所述，本次研究結果表明克唑替尼是ALK基因突變陽性的晚期NSCLC患者的一種有效且安全的治療方案。本研究結果為晚期NSCLC的治療提供了更多的依據。