宮頸高度上皮內病變錐切術后病理切緣陽性患者的處理

(青島大學附屬醫院婦科，山東 青島 266003)

宮頸癌(CC)是常見的婦科惡性腫瘤之一，嚴重威脅著女性的生命健康及生育安全。近年來，隨著CC篩查的普及，宮頸上皮內瘤變(CIN)和早期CC患者的檢出率在不斷增加。宮頸高度上皮內瘤變(HSIL)被視作宮頸癌前病變，若不進行恰當干預約有1/3患者進展為CC[1-3]。宮頸錐切術是臨床上最常用治療HSIL術式，包括宮頸冷刀錐切術(CKC)和宮頸環形電切除術 (LEEP)，兩者同時具有診斷及治療作用[2]。本文通過分析宮頸錐切術后病理切緣陽性患者的治療及隨訪情況，篩選病灶殘留高危因素，為HSIL切緣陽性患者后續的合理治療提供指導。

1 對象與方法

收集2013年6月—2019年6月因宮頸HSIL在我院行宮頸錐切術3 614例患者的臨床資料，對術后病理檢查切緣陽性[4-5]的患者，根據年齡、病理結果及生育要求分為隨診組及治療組，對兩組患者的臨床資料，包括基本信息、首次錐切術式、首次錐切術后病理檢查結果、補充手術術式、補充手術術后病理檢查結果及隨訪情況等進行進一步分析。隨診組條件：可按要求定期隨診；錐切術后病理檢查結果為HSIL，因有生育要求或個人因素拒絕再次手術。隨診方式：隨診期間患者術后每3個月行宮頸液基薄層細胞檢測(TCT)及HPV檢測(HPV分型或HC ⅡHPV-DNA)，若細胞學及HPV隨訪過程中2次檢測均為陰性則每半年復查，半年復查陰性更改為每年定期復查1次。隨診中若細胞學異常和或HPV陽性時則行陰道鏡檢查及多點活檢，及時判斷病變持續、復發或進展情況，并根據病理結果進一步診療。治療組條件：無生育需求；錐切標本病理檢查結果為浸潤癌；隨訪過程中宮頸細胞學、HPV檢測發現異常，陰道鏡活檢病理檢查結果為HSIL及以上。隨診時間：24～60個月，平均36.5個月。病變持續指宮頸錐切術后1年內經組織學或者細胞學檢査病理診斷仍存在CIN者;病變復發指宮頸錐切1年后宮頸管診刮或陰道鏡下活檢重新發現CIN病變[6]；病變進展指隨診中發現更高級別的病變。術后HPV持續陽性指錐切術后或二次手術治療后復查HPV分型或HCⅡ仍有陽性結果出現。

2 結 果

2.1 患者的臨床特征

因HSIL行宮頸錐切術3 614例患者中，切緣陽性患者266例，總陽性率為7.4%。其中，首次錐切行LEEP者886例，切緣陽性者54例，陽性率為6.1%；首次進行CKC者2 728例，術后切緣陽性者210例，陽性率為7.7%。LEEP與CKC錐切病理切緣陽性率比較差異無統計學意義(P>0.05)。針對切緣陽性的266例患者再分為隨診組142例及治療組124例。

2.2 切緣陽性患者的隨訪情況

266例切緣陽性患者中，142例(53.4%)選擇隨訪，其中10例患者(7.0%)出現了復發，2例為宮頸外切緣陽性，8例為宮頸多點切緣陽性。復發患者3例選擇繼續隨訪觀察，后再次檢查轉陰；2例行宮頸錐切術，術后病理提示為慢性宮頸炎；5例行全子宮切除術，術后病理2例提示為慢性宮頸炎，2例提示為HSIL，1例提示為CC(Ⅰb期)。

2.3 切緣陽性治療組隨訪情況

266例切緣陽性患者中，術后行補充手術治療者124例(46.6%)。其中，首次治療方式為CKC者112例(90.3%)，其中內切緣陽性26例，外切緣陽性4例，內外切緣陽性10例，多點切緣陽性36例，一側切緣陽性9例，錐頂切緣陽性22例，基底切緣陽性5例；112例患者中8例行再次CKC手術，74例行全子宮切除術，30例因病理診斷為宮頸浸潤癌，依據病理分期行廣泛全子宮切除術。首次治療方式為LEEP者有12例(9.7%)，其中內切緣陽性7例，外切緣陽性1例，多點切緣陽性2例，一側切緣陽性2例；12例患者中有4例行再次CKC手術，5例行全子宮切除術，3例因病理診斷宮頸浸潤癌行廣泛全子宮切除術。進行補充手術的124例患者中，3例(2.4%)術后再次出現復發，均為內外切緣陽性患者，陰道鏡病理活檢均為HSIL，后行全子宮切除術，術后病理檢查結果與活檢結果相符。

2.4 治療組補充手術病理結果

治療組124例患者再次手術后病理檢查顯示慢性宮頸炎45例，LSIL 15例，HSIL 30例，CC 34例。45例(36.3%)患者補充手術后無病灶殘留，79例(63.7%)患者補充手術后證實有LSIL及以上病灶殘留。見表1。

2.5 補充手術術后殘留病灶的危險因素分析

單因素分析結果顯示，治療組行補充手術治療后，病灶殘留組患者年齡>45歲，內切緣陽性、外切緣陽性、錐頂切緣陽性、基底切緣陽性、腺體受累比例與無病灶殘留組比較差異無統計學意義(P>0.05)；而多點切緣陽性、內外切緣陽性、術后HPV持續感染情況兩組比較差異具有統計學意義(χ2=6.231～13.774，P<0.05)。見表2。

表1 治療組補充手術后病理檢查結果[例(χ/%)]

表2 病灶殘留組與無病灶殘留組術后殘留病灶的危險因素比較[例(χ/%)]

3 討 論

對HSIL患者行宮頸錐切術后切緣陽性在臨床診治中時有發生。術后宮頸病變復發與錐切術后病灶殘留密切相關。有研究認為，切緣陽性是宮頸錐切術后CIN復發最重要的獨立預測因子，在宮頸錐切術后隨訪的前8年中，有宮頸不典型增生史的女性CC發病率是普通人群的5倍[7]。宮頸錐切術后切緣陽性患者的處理方法主要有密切隨訪和再次手術治療。長期隨訪的薈萃分析研究表明，低于25%的切緣陽性患者出現了病灶殘留或復發[8]。雖然手術切緣陽性的患者可能存在復發風險，但切緣陽性并不代表著一定有病變殘留。篩選病灶殘留高危因素，對錐切術后切緣陽性的患者選擇合適的后續治療方式有一定指導意義。

3.1 隨訪觀察

嚴密隨訪觀察是宮頸錐切術后切緣陽性患者可選擇的一種相對保守的治療方式，這需要患者具備良好的依從性。本研究結果顯示，錐切術后切緣陽性的患者中，36.3%的患者補充手術治療后病理檢查僅提示為慢性宮頸炎，63.7%的患者補充手術后有LSIL及以上病灶殘留。進一步分析顯示，宮頸多點切緣陽性、內外切緣陽性、術后HPV持續感染與切緣陽性患者的病灶殘留有關。英國國民健康(NHS)宮頸篩查項目指南第2版指出，當患者的年齡<50歲、無浸潤性病變的證據、無腺上皮異常的證據時，病理診斷為CIN Ⅲ切緣陽性患者無需常規再次行錐切術[9]。因此，選擇合適的患者進行密切隨訪是可行的。本研究認為，針對宮頸錐切術后病理診斷為HSIL的切緣陽性患者，可采取風險分層管理。無病灶殘留高危因素、有強烈生育要求且拒絕再次手術的患者，可選擇隨訪觀察。目前的隨訪方式主要有細胞學檢查、HPV檢測及陰道鏡病理活檢。近年研究表明，宮頸錐切術后半年細胞學和HPV復查結果均為陰性可認為是疾病治愈的可靠指標[10]，而術后高危型HPV(HR-HPV)陽性則可能預示著病灶的殘留或復發[11]。因此，隨訪過程應嚴謹而有計劃性，如果在術后3～6個月的隨訪中患者HPV和細胞學檢查均為陰性，則持續HSIL的風險較低，病灶殘留的風險基本可以忽略。若1年內2次隨訪結果均正常，則可與正?；颊咄葘Υ?，每年定期隨訪。隨訪過程中若發現細胞學異常和或HPV陽性，應及時建議患者行陰道鏡活檢明確病變級別，指導進一步隨訪或手術治療。此外，隨訪過程中應給予患者健康指導，鼓勵患者養成良好的生活習慣及生活方式。部分適齡患者術后主動接受HPV疫苗注射，這有助于抵御HPV的再次感染及宮頸病變的復發。

3.2 手術治療

宮頸錐切術后切緣陽性患者可選擇的手術方式有再次行LEEP或CKC、全子宮切除術或廣泛子宮切除術。再次手術不僅可以明確病變是否殘留，同時可以切除殘留病變組織。本研究中266例切緣陽性患者中，33例患者首次錐切后病理發現CC，對治療組124例切緣陽性患者再次手術后發現34例術后病理診斷仍有CC存在，這說明HSIL與CC可同時存在。因此，再次手術切除殘留病灶至關重要。針對宮頸錐切術后病理診斷為HSIL，有病灶殘留高危因素的切緣陽性患者，應對患者病情全面評估后結合年齡、生育需求、有無相關疾病合并癥、隨訪依從性等遵循個體化原則選擇手術方式。由于大多數患者在生育年齡接受CIN治療，再次手術應首選侵入性較小的錐切術[12]。研究顯示，CKC和LEEP相比，患者治療效果及復發率幾乎沒有差異[13-14]，但CKC術后妊娠早產、胎膜早破、低出生體重兒、剖腹產概率均有所增加[15-16]，且CKC后的早產風險高于LEEP[17]。這表明再次對患者行錐切治療術時，應根據患者情況合理選擇術式，術中在達到完整切除病灶目的的同時，盡可能減少手術可能對患者帶來的創傷與并發癥。

研究表明，對于年齡≥50歲及絕經后具有宮頸病變患者，錐切術后病變檢出率、手術邊緣陽性率和復發率顯著升高[18]。本研究認為，對于具有病灶殘留高危因素，特別是年齡較大完成生育者，且自身條件不適合再次行錐切術的患者(處于圍絕經期、絕經后、合并子宮其他病變需要切除子宮)，全子宮切除術是適合、有效的治療手段。術前應對患者進行全面評估，權衡手術風險與患者收益，并征得患者的知情同意。針對隨訪過程中發現CIN殘留或復發，組織學檢查確診為HSIL病變，建議再次行LEEP或CKC治療，不能再次重復性切除者可考慮行全子宮切除術。若宮頸錐切術后或隨訪過程中病理診斷發現CC存在，無論切緣是否陽性，均應結合患者自身情況并依據指南進行規范化診療。

對于宮頸錐切術后切緣陽性患者的隨訪及治療，臨床工作中應篩選病灶殘留影響因素，結合患者生育需求，采用“風險分層管理”的方式制定術后診療方案。診療過程既要遵循規范化的原則，也應在規范化的基礎上進行個體化處理。再次手術術中則既要盡最大可能切除病灶，也要減少術后遠期并發癥可能對患者的影響。同時，隨訪過程應嚴謹而有計劃性，以便及時發現殘存病變，及時進行處理，從而減少漏診或過度診療的發生。