宮頸高度上皮內(nèi)病變錐切術(shù)后病理切緣陽(yáng)性患者的處理

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院婦科，山東 青島 266003)

宮頸癌(CC)是常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅著女性的生命健康及生育安全。近年來(lái)，隨著CC篩查的普及，宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN)和早期CC患者的檢出率在不斷增加。宮頸高度上皮內(nèi)瘤變(HSIL)被視作宮頸癌前病變，若不進(jìn)行恰當(dāng)干預(yù)約有1/3患者進(jìn)展為CC[1-3]。宮頸錐切術(shù)是臨床上最常用治療HSIL術(shù)式，包括宮頸冷刀錐切術(shù)(CKC)和宮頸環(huán)形電切除術(shù) (LEEP)，兩者同時(shí)具有診斷及治療作用[2]。本文通過(guò)分析宮頸錐切術(shù)后病理切緣陽(yáng)性患者的治療及隨訪情況，篩選病灶殘留高危因素，為HSIL切緣陽(yáng)性患者后續(xù)的合理治療提供指導(dǎo)。

1 對(duì)象與方法

收集2013年6月—2019年6月因?qū)m頸HSIL在我院行宮頸錐切術(shù)3 614例患者的臨床資料，對(duì)術(shù)后病理檢查切緣陽(yáng)性[4-5]的患者，根據(jù)年齡、病理結(jié)果及生育要求分為隨診組及治療組，對(duì)兩組患者的臨床資料，包括基本信息、首次錐切術(shù)式、首次錐切術(shù)后病理檢查結(jié)果、補(bǔ)充手術(shù)術(shù)式、補(bǔ)充手術(shù)術(shù)后病理檢查結(jié)果及隨訪情況等進(jìn)行進(jìn)一步分析。隨診組條件：可按要求定期隨診；錐切術(shù)后病理檢查結(jié)果為HSIL，因有生育要求或個(gè)人因素拒絕再次手術(shù)。隨診方式：隨診期間患者術(shù)后每3個(gè)月行宮頸液基薄層細(xì)胞檢測(cè)(TCT)及HPV檢測(cè)(HPV分型或HC ⅡHPV-DNA)，若細(xì)胞學(xué)及HPV隨訪過(guò)程中2次檢測(cè)均為陰性則每半年復(fù)查，半年復(fù)查陰性更改為每年定期復(fù)查1次。隨診中若細(xì)胞學(xué)異常和或HPV陽(yáng)性時(shí)則行陰道鏡檢查及多點(diǎn)活檢，及時(shí)判斷病變持續(xù)、復(fù)發(fā)或進(jìn)展情況，并根據(jù)病理結(jié)果進(jìn)一步診療。治療組條件：無(wú)生育需求；錐切標(biāo)本病理檢查結(jié)果為浸潤(rùn)癌；隨訪過(guò)程中宮頸細(xì)胞學(xué)、HPV檢測(cè)發(fā)現(xiàn)異常，陰道鏡活檢病理檢查結(jié)果為HSIL及以上。隨診時(shí)間：24～60個(gè)月，平均36.5個(gè)月。病變持續(xù)指宮頸錐切術(shù)后1年內(nèi)經(jīng)組織學(xué)或者細(xì)胞學(xué)檢査病理診斷仍存在CIN者;病變復(fù)發(fā)指宮頸錐切1年后宮頸管診刮或陰道鏡下活檢重新發(fā)現(xiàn)CIN病變[6]；病變進(jìn)展指隨診中發(fā)現(xiàn)更高級(jí)別的病變。術(shù)后HPV持續(xù)陽(yáng)性指錐切術(shù)后或二次手術(shù)治療后復(fù)查HPV分型或HCⅡ仍有陽(yáng)性結(jié)果出現(xiàn)。

2 結(jié) 果

2.1 患者的臨床特征

因HSIL行宮頸錐切術(shù)3 614例患者中，切緣陽(yáng)性患者266例，總陽(yáng)性率為7.4%。其中，首次錐切行LEEP者886例，切緣陽(yáng)性者54例，陽(yáng)性率為6.1%；首次進(jìn)行CKC者2 728例，術(shù)后切緣陽(yáng)性者210例，陽(yáng)性率為7.7%。LEEP與CKC錐切病理切緣陽(yáng)性率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。針對(duì)切緣陽(yáng)性的266例患者再分為隨診組142例及治療組124例。

2.2 切緣陽(yáng)性患者的隨訪情況

266例切緣陽(yáng)性患者中，142例(53.4%)選擇隨訪，其中10例患者(7.0%)出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，2例為宮頸外切緣陽(yáng)性，8例為宮頸多點(diǎn)切緣陽(yáng)性。復(fù)發(fā)患者3例選擇繼續(xù)隨訪觀察，后再次檢查轉(zhuǎn)陰；2例行宮頸錐切術(shù)，術(shù)后病理提示為慢性宮頸炎；5例行全子宮切除術(shù)，術(shù)后病理2例提示為慢性宮頸炎，2例提示為HSIL，1例提示為CC(Ⅰb期)。

2.3 切緣陽(yáng)性治療組隨訪情況

266例切緣陽(yáng)性患者中，術(shù)后行補(bǔ)充手術(shù)治療者124例(46.6%)。其中，首次治療方式為CKC者112例(90.3%)，其中內(nèi)切緣陽(yáng)性26例，外切緣陽(yáng)性4例，內(nèi)外切緣陽(yáng)性10例，多點(diǎn)切緣陽(yáng)性36例，一側(cè)切緣陽(yáng)性9例，錐頂切緣陽(yáng)性22例，基底切緣陽(yáng)性5例；112例患者中8例行再次CKC手術(shù)，74例行全子宮切除術(shù)，30例因病理診斷為宮頸浸潤(rùn)癌，依據(jù)病理分期行廣泛全子宮切除術(shù)。首次治療方式為L(zhǎng)EEP者有12例(9.7%)，其中內(nèi)切緣陽(yáng)性7例，外切緣陽(yáng)性1例，多點(diǎn)切緣陽(yáng)性2例，一側(cè)切緣陽(yáng)性2例；12例患者中有4例行再次CKC手術(shù)，5例行全子宮切除術(shù)，3例因病理診斷宮頸浸潤(rùn)癌行廣泛全子宮切除術(shù)。進(jìn)行補(bǔ)充手術(shù)的124例患者中，3例(2.4%)術(shù)后再次出現(xiàn)復(fù)發(fā)，均為內(nèi)外切緣陽(yáng)性患者，陰道鏡病理活檢均為HSIL，后行全子宮切除術(shù)，術(shù)后病理檢查結(jié)果與活檢結(jié)果相符。

2.4 治療組補(bǔ)充手術(shù)病理結(jié)果

治療組124例患者再次手術(shù)后病理檢查顯示慢性宮頸炎45例，LSIL 15例，HSIL 30例，CC 34例。45例(36.3%)患者補(bǔ)充手術(shù)后無(wú)病灶殘留，79例(63.7%)患者補(bǔ)充手術(shù)后證實(shí)有LSIL及以上病灶殘留。見(jiàn)表1。

2.5 補(bǔ)充手術(shù)術(shù)后殘留病灶的危險(xiǎn)因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，治療組行補(bǔ)充手術(shù)治療后，病灶殘留組患者年齡>45歲，內(nèi)切緣陽(yáng)性、外切緣陽(yáng)性、錐頂切緣陽(yáng)性、基底切緣陽(yáng)性、腺體受累比例與無(wú)病灶殘留組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而多點(diǎn)切緣陽(yáng)性、內(nèi)外切緣陽(yáng)性、術(shù)后HPV持續(xù)感染情況兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.231～13.774，P<0.05)。見(jiàn)表2。

表1 治療組補(bǔ)充手術(shù)后病理檢查結(jié)果[例(χ/%)]

表2 病灶殘留組與無(wú)病灶殘留組術(shù)后殘留病灶的危險(xiǎn)因素比較[例(χ/%)]

3 討 論

對(duì)HSIL患者行宮頸錐切術(shù)后切緣陽(yáng)性在臨床診治中時(shí)有發(fā)生。術(shù)后宮頸病變復(fù)發(fā)與錐切術(shù)后病灶殘留密切相關(guān)。有研究認(rèn)為，切緣陽(yáng)性是宮頸錐切術(shù)后CIN復(fù)發(fā)最重要的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，在宮頸錐切術(shù)后隨訪的前8年中，有宮頸不典型增生史的女性CC發(fā)病率是普通人群的5倍[7]。宮頸錐切術(shù)后切緣陽(yáng)性患者的處理方法主要有密切隨訪和再次手術(shù)治療。長(zhǎng)期隨訪的薈萃分析研究表明，低于25%的切緣陽(yáng)性患者出現(xiàn)了病灶殘留或復(fù)發(fā)[8]。雖然手術(shù)切緣陽(yáng)性的患者可能存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但切緣陽(yáng)性并不代表著一定有病變殘留。篩選病灶殘留高危因素，對(duì)錐切術(shù)后切緣陽(yáng)性的患者選擇合適的后續(xù)治療方式有一定指導(dǎo)意義。

3.1 隨訪觀察

嚴(yán)密隨訪觀察是宮頸錐切術(shù)后切緣陽(yáng)性患者可選擇的一種相對(duì)保守的治療方式，這需要患者具備良好的依從性。本研究結(jié)果顯示，錐切術(shù)后切緣陽(yáng)性的患者中，36.3%的患者補(bǔ)充手術(shù)治療后病理檢查僅提示為慢性宮頸炎，63.7%的患者補(bǔ)充手術(shù)后有LSIL及以上病灶殘留。進(jìn)一步分析顯示，宮頸多點(diǎn)切緣陽(yáng)性、內(nèi)外切緣陽(yáng)性、術(shù)后HPV持續(xù)感染與切緣陽(yáng)性患者的病灶殘留有關(guān)。英國(guó)國(guó)民健康(NHS)宮頸篩查項(xiàng)目指南第2版指出，當(dāng)患者的年齡<50歲、無(wú)浸潤(rùn)性病變的證據(jù)、無(wú)腺上皮異常的證據(jù)時(shí)，病理診斷為CIN Ⅲ切緣陽(yáng)性患者無(wú)需常規(guī)再次行錐切術(shù)[9]。因此，選擇合適的患者進(jìn)行密切隨訪是可行的。本研究認(rèn)為，針對(duì)宮頸錐切術(shù)后病理診斷為HSIL的切緣陽(yáng)性患者，可采取風(fēng)險(xiǎn)分層管理。無(wú)病灶殘留高危因素、有強(qiáng)烈生育要求且拒絕再次手術(shù)的患者，可選擇隨訪觀察。目前的隨訪方式主要有細(xì)胞學(xué)檢查、HPV檢測(cè)及陰道鏡病理活檢。近年研究表明，宮頸錐切術(shù)后半年細(xì)胞學(xué)和HPV復(fù)查結(jié)果均為陰性可認(rèn)為是疾病治愈的可靠指標(biāo)[10]，而術(shù)后高危型HPV(HR-HPV)陽(yáng)性則可能預(yù)示著病灶的殘留或復(fù)發(fā)[11]。因此，隨訪過(guò)程應(yīng)嚴(yán)謹(jǐn)而有計(jì)劃性，如果在術(shù)后3～6個(gè)月的隨訪中患者HPV和細(xì)胞學(xué)檢查均為陰性，則持續(xù)HSIL的風(fēng)險(xiǎn)較低，病灶殘留的風(fēng)險(xiǎn)基本可以忽略。若1年內(nèi)2次隨訪結(jié)果均正常，則可與正常患者同等對(duì)待，每年定期隨訪。隨訪過(guò)程中若發(fā)現(xiàn)細(xì)胞學(xué)異常和或HPV陽(yáng)性，應(yīng)及時(shí)建議患者行陰道鏡活檢明確病變級(jí)別，指導(dǎo)進(jìn)一步隨訪或手術(shù)治療。此外，隨訪過(guò)程中應(yīng)給予患者健康指導(dǎo)，鼓勵(lì)患者養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣及生活方式。部分適齡患者術(shù)后主動(dòng)接受HPV疫苗注射，這有助于抵御HPV的再次感染及宮頸病變的復(fù)發(fā)。

3.2 手術(shù)治療

宮頸錐切術(shù)后切緣陽(yáng)性患者可選擇的手術(shù)方式有再次行LEEP或CKC、全子宮切除術(shù)或廣泛子宮切除術(shù)。再次手術(shù)不僅可以明確病變是否殘留，同時(shí)可以切除殘留病變組織。本研究中266例切緣陽(yáng)性患者中，33例患者首次錐切后病理發(fā)現(xiàn)CC，對(duì)治療組124例切緣陽(yáng)性患者再次手術(shù)后發(fā)現(xiàn)34例術(shù)后病理診斷仍有CC存在，這說(shuō)明HSIL與CC可同時(shí)存在。因此，再次手術(shù)切除殘留病灶至關(guān)重要。針對(duì)宮頸錐切術(shù)后病理診斷為HSIL，有病灶殘留高危因素的切緣陽(yáng)性患者，應(yīng)對(duì)患者病情全面評(píng)估后結(jié)合年齡、生育需求、有無(wú)相關(guān)疾病合并癥、隨訪依從性等遵循個(gè)體化原則選擇手術(shù)方式。由于大多數(shù)患者在生育年齡接受CIN治療，再次手術(shù)應(yīng)首選侵入性較小的錐切術(shù)[12]。研究顯示，CKC和LEEP相比，患者治療效果及復(fù)發(fā)率幾乎沒(méi)有差異[13-14]，但CKC術(shù)后妊娠早產(chǎn)、胎膜早破、低出生體重兒、剖腹產(chǎn)概率均有所增加[15-16]，且CKC后的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)高于LEEP[17]。這表明再次對(duì)患者行錐切治療術(shù)時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者情況合理選擇術(shù)式，術(shù)中在達(dá)到完整切除病灶目的的同時(shí)，盡可能減少手術(shù)可能對(duì)患者帶來(lái)的創(chuàng)傷與并發(fā)癥。

研究表明，對(duì)于年齡≥50歲及絕經(jīng)后具有宮頸病變患者，錐切術(shù)后病變檢出率、手術(shù)邊緣陽(yáng)性率和復(fù)發(fā)率顯著升高[18]。本研究認(rèn)為，對(duì)于具有病灶殘留高危因素，特別是年齡較大完成生育者，且自身?xiàng)l件不適合再次行錐切術(shù)的患者(處于圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)后、合并子宮其他病變需要切除子宮)，全子宮切除術(shù)是適合、有效的治療手段。術(shù)前應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行全面評(píng)估，權(quán)衡手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)與患者收益，并征得患者的知情同意。針對(duì)隨訪過(guò)程中發(fā)現(xiàn)CIN殘留或復(fù)發(fā)，組織學(xué)檢查確診為HSIL病變，建議再次行LEEP或CKC治療，不能再次重復(fù)性切除者可考慮行全子宮切除術(shù)。若宮頸錐切術(shù)后或隨訪過(guò)程中病理診斷發(fā)現(xiàn)CC存在，無(wú)論切緣是否陽(yáng)性，均應(yīng)結(jié)合患者自身情況并依據(jù)指南進(jìn)行規(guī)范化診療。

對(duì)于宮頸錐切術(shù)后切緣陽(yáng)性患者的隨訪及治療，臨床工作中應(yīng)篩選病灶殘留影響因素，結(jié)合患者生育需求，采用“風(fēng)險(xiǎn)分層管理”的方式制定術(shù)后診療方案。診療過(guò)程既要遵循規(guī)范化的原則，也應(yīng)在規(guī)范化的基礎(chǔ)上進(jìn)行個(gè)體化處理。再次手術(shù)術(shù)中則既要盡最大可能切除病灶，也要減少術(shù)后遠(yuǎn)期并發(fā)癥可能對(duì)患者的影響。同時(shí)，隨訪過(guò)程應(yīng)嚴(yán)謹(jǐn)而有計(jì)劃性，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)殘存病變，及時(shí)進(jìn)行處理，從而減少漏診或過(guò)度診療的發(fā)生。